前言
尽管在理解疼痛机制和镇痛剂和麻醉剂的创新发展方面取得了巨大进展，但急性术后疼痛控制仍是约三分之一外科患者面临的挑战。在接受术后疼痛治疗的1490名荷兰患者中，患者在手术当天仍遭受中度至重度疼痛，15%在手术后4天仍遭受中度至重度疼痛。约2-10%的术后急性疼痛患者可能会转变为慢性疼痛。为了改善术后疼痛的管理，该研究发现了术后疼痛的几个潜在预测因素，以及一些术前和心理因素，如疼痛经历、年龄、持续时间、手术时间和既往慢性睡眠问题。万可儿等人发现，在影响术后疼痛的几个已知因素中，术前慢性睡眠障碍是术后疼痛的最重要决定因素。此外，患者经常遭受手术创伤导致的术后睡眠障碍。一些脑电图研究表明，慢波睡眠和快速眼动睡眠时间缩短，睡眠觉醒增加。此外，临床观察显示睡眠和疼痛在两个方向上相互作用。临床和实验研究表明，睡眠障碍加重了健康人在几种疼痛条件下的疼痛感觉，而疼痛和阿片样物质疼痛管理可能影响睡眠。手术创伤似乎是睡眠中断和疼痛感觉改变的主要原因，而睡眠障碍可能改变疼痛感觉，增强术后疼痛，使用疼痛和阿片类镇痛药可能改变睡眠质量和持续时间。虽然在这篇综述中已经描述了术后睡眠和疼痛之间的双向关系，但是我们仍然致力于更新关于睡眠障碍在术后疼痛加重中的潜在作用的知识，从而帮助具有严重疼痛风险的患者进行进一步的疼痛治疗，并促进制定更有效和更安全的疼痛管理方案。
该综述基于截至2013年5月Medline和Cochrane图书馆的文献检索。用于研究术后睡眠障碍的关键词是“睡眠”和“手术”或“术后”。所有关于人类的研究都是精选出来的。用于研究睡眠疼痛相互作用的关键词是:“睡眠不足”、“睡眠不足”、“睡眠破碎”或与“疼痛”或“镇痛”相关的“睡眠中断”。术后睡眠中断和疼痛的关键词是“睡眠”、“睡眠剥夺”、“睡眠碎片”或“睡眠中断”，与“疼痛”或“镇痛”、“手术”或“术后”相关。其他纳入标准是适当的统计和方法描述(例如，样本量、睡眠剥夺方案、疼痛测量)。
麻醉和手术后的睡眠障碍
术后睡眠障碍经常被报道:42%的患者在整形外科、血管外科和普通外科手术后睡眠不佳(前一天晚上为28%)，23%的患者在术后4天仍睡眠不佳。值得注意的是，这些病人的睡眠时间明显比手术前短。术后15天，四分之一的患者再次报告睡眠异常，其中24%接受了催眠治疗。脑电图研究的数据说明了手术后睡眠的变化(详见表1)。术后第一天晚上，睡眠模式可能受到严重干扰，总睡眠时间明显缩短(11项研究中的6项)，睡眠时间缩短(13项研究中的11项)，快速眼动睡眠减少(13项研究中的12项)，这与频繁的睡眠觉醒有关。据报道，在一些情况下，快速眼动睡眠和慢波睡眠的干扰几乎完全抑制了慢波睡眠和快速眼动睡眠。一般来说，至少有41%和19%的患者在手术后至少一个晚上有完全的睡眠呼吸暂停和快速眼动睡眠抑郁(13项研究，表1)。手术后的睡眠变化会影响正常的睡眠模式和相关的睡眠周期节律:患者经常报告说他们在白天小睡，有些人在小睡时表现出快速的眼球运动睡眠。
手术后睡眠障碍会持续三到四个晚上甚至更长时间:心脏手术会持续几周。之后，总睡眠时间和主观幸福感持续时间逐渐恢复到术前水平，快速眼动睡眠在几晚后反弹。因此，手术后出现睡眠分裂、总睡眠时间短、睡眠呼吸暂停和快速眼动睡眠剥夺，并且在手术后几个晚上出现快速眼动睡眠反弹。
睡眠障碍的相关因素
手术后可能导致睡眠障碍的因素有几个(如图1所示)，包括环境、手术压力、麻醉、心理因素和疼痛。环境通常被认为是一种破坏性因素:与医院相关的环境因素，尤其是重症监护室(ICU)中的环境因素，如噪音、光线、手术后的不便以及医护人员的活动，可导致术后睡眠障碍。重症监护室患者也存在睡眠分裂和睡眠缺失，但其发生率明显低于术后患者，这一单一因素不能解释所有术后睡眠变化。至于手术压力，手术的大小和时间与睡眠障碍有关。虽然手术时间与睡眠障碍的持续时间有关，特别是在心脏手术中，但手术创伤似乎是睡眠障碍的主要因素，其潜在机制可能是内分泌、自主神经和手术引起的炎症应激反应。手术后释放的主要细胞因子是白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-a(肿瘤坏死因子-a)和白细胞介素-6，已知它们能增加慢波睡眠时间和缩短快速眼动睡眠时间。过度的交感神经活动和激素释放(如皮质醇和促肾上腺皮质激素)也会影响睡眠。麻醉也被证明会在手术后产生类似的睡眠障碍模式，包括睡眠碎片、总睡眠时间缩短以及睡眠呼吸暂停和快速眼动睡眠剥夺，而不管麻醉技术(全身麻醉或局部麻醉)。然而，在健康志愿者中，全身麻醉(白天使用异氟醚)对睡眠呼吸暂停几乎没有影响，对快速眼动睡眠也没有影响。因此，在没有手术创伤、住院和术后疼痛的情况下，麻醉本身似乎不会引起术后睡眠障碍。患者经常报告疼痛是术后睡眠障碍的主要因素，据报告疼痛和使用阿片类药物会扰乱睡眠。睡眠障碍的个体差异很大，这可能是由年龄、手术时间、手术类型以及个体心理和遗传脆弱性等因素造成的。术前焦虑、危重病和慢性睡眠障碍可使患者容易住院、手术和痛苦。这些因素可能导致个体之间在睡眠障碍的程度和持续时间上的巨大差异。
睡眠和疼痛之间的相互作用
疼痛与睡眠的关系涉及许多单向或双向的相互作用，其中急性和慢性疼痛与睡眠障碍有关，睡眠障碍或缩短会改变疼痛感觉。必须澄清的是，疼痛对睡眠的影响和睡眠对疼痛的影响的双向模型并不是绝对的。一些受试者可能更容易受到这些影响，在某些情况下，睡眠质量是第二天疼痛的更好预测因素。
慢性疼痛通常与睡眠障碍有关，包括睡眠连续性、睡眠结构的改变和白天嗜睡的增加。相反，慢性疼痛下的睡眠质量被认为是第二天疼痛的连续预测因子。这种恶性循环也可能发生在患有慢性疼痛如纤维肌痛或严重皮肤烧伤的患者中，尽管并非所有的慢性疼痛症状都是相同的。
在一般人群中，最近的流行病学数据也显示了睡眠时间和第二天疼痛频率之间的关系:从睡眠时间相对正常的晚上(6-9小时)到睡眠时间少于6小时或多于9小时的晚上的转变与第二天疼痛频率的显著增加相关。此外，当受试者没有睡眠中断、阶段剥夺或阶段限制时(详见下节和表2和表3)，快速眼动睡眠时间越长，阈上疼痛测试的疼痛等级越高。最近，对原发性失眠患者的疼痛感觉和每日报告的疼痛进行了评估。在热痛和机械痛的作用下，失眠症患者的痛阈低于健康志愿者。他们还经历了更频繁和更剧烈的疼痛，并呈现出功能失调的疼痛抑制系统，这是通过扩散损伤抑制控制(Dnic)范式来衡量的。在该系统中，主要实验性疼痛的感知被内源性疼痛途径激活的平行疼痛刺激抑制。同样，Roehrs等人发现延长健康受试者的睡眠时间会增加热痛阈值(降低疼痛敏感性)。
关于痛苦的睡眠相互作用(睡眠剥夺及其对睡眠过程或疼痛刺激的影响)，库珀曼等人在1935年进行了第一次关于睡眠剥夺及其对疼痛感知的影响的实验研究:在没有统计分析的情况下，他们观察到完全睡眠剥夺导致6名健康志愿者的疼痛阈值较低。自从这项开创性的工作以来，一些实验研究已经探索了睡眠和疼痛之间的关系。在一项研究中，有害刺激被用来干扰实验环境中的睡眠；在另一项研究中，睡眠剥夺、限制和中断被用来探索睡眠变化对疼痛过程的影响。
自2006年发表关于睡眠障碍对疼痛过程的影响的文章(8项研究)以来，已经对健康志愿者进行了10项进一步的实验研究(见表2)。睡眠中断与疼痛过程之间的关系也在不同人群中进行了测试，包括重度抑郁症、类风湿性关节炎、躯体形式疼痛和胃食管反流。一般来说，大多数结果表明睡眠中断、睡眠剥夺或睡眠连续性障碍会改变疼痛感觉并引起疼痛。这些结果表明，大多数(3项研究中的2项)和一些(7项)健康志愿者表明，睡眠剥夺会导致与疼痛相关的不适，如僵硬、关节痛、背痛和头痛，而睡眠恢复与不适强度的降低相关。同样的结果也出现在患有慢性疼痛的患者身上，如重度抑郁症、类风湿性关节炎和躯体形式疼痛。
然而，关于睡眠剥夺对疼痛感知的影响，文献中仍然存在一些差异。一些研究发现，睡眠中断对痛觉没有显著影响。这些差异可以用改变睡眠的不同方法(完全睡眠剥夺、睡眠限制、强迫觉醒或听觉刺激)、评估疼痛感觉的方法(热、冷或机械性疼痛刺激)和研究设计(有或没有重复测量和对照组的其他复杂设计)以及个体之间的广泛差异(如年龄和性别)来解释。关于部分睡眠剥夺，在负面研究中，使用了主观幸福感期间的听觉刺激(仅在Rechtschaffen和Kales标准化评分的第4阶段)，这不足以剥夺睡眠。与单独限制睡眠相比，强迫觉醒(即受试者每小时醒来20分钟+睡眠1小时)显示出更强的诱发疼痛和疼痛抑制系统功能障碍的能力(通过dnic测量)。
为了评估疼痛的感觉，已经使用了不同的工具(疼痛阈值和疼痛刺激)来探索睡眠变化如何影响疼痛过程。敏感度(疼痛阈值)是最常测试的指标。睡眠剥夺后，机械阈值(8项研究中的4项)和热痛阈值(6项研究中的3项研究中的热刺激或球接触)似乎降低了。最近，在健康受试者中，两项使用热激光刺激的研究表明，在部分或全部睡眠剥夺后，相同强度的刺激被认为更强；最近的一项研究表明，睡眠剥夺导致机械性、冷性和热性疼痛阈值普遍下降，表明睡眠剥夺会导致痛觉过敏。
SWS和快速眼动睡眠在白天的疼痛控制中起着特殊的作用。七分之三的研究表明特定的SWS剥夺导致较低的机械性疼痛阈值，五分之四的研究表明特定的SWS剥夺导致与疼痛相关的不适。只有少数研究涉及快速眼动睡眠剥夺，只有一项(三项研究中的一项)显示热痛阈值下降。尽管只有少数研究关注快速眼动睡眠，但这些不同的结果并不支持特定睡眠阶段在日间疼痛控制中的作用。此外，Onen等人在他们的实验中剥夺了志愿者的SWS和REM睡眠，并发现这两个睡眠剥夺阶段没有特定的效果。此外，史密斯等人发现睡眠连续性的中断损害了内源性疼痛抑制功能，并增加了疼痛相关的不适，这在简单的睡眠限制中没有发现。因此，尚不清楚疼痛过程的改变是由特定睡眠时间的剥夺还是睡眠连续性障碍引起的。
睡眠中断引起疼痛控制改变的一个可能解释是注意力，这是疼痛体验的一个重要调节因素。泰德等人发现睡眠中断与他们摆脱疼痛和刺激的能力明显下降有关。炎症过程也被认为会改变疼痛过程。哈克等人表明，长期睡眠障碍患者的炎症介质(白介素-6)的释放增加，这与疼痛相关的不适有关。此外，疼痛是一种引发生理和心理反应的感官和情感体验。因此，疼痛受到焦虑和情绪状态的影响。睡眠不足不仅会增加疼痛，还会改变情绪，这是疼痛体验中不可或缺的一部分。特别是，睡眠中断会导致消极的情绪状态，如焦虑，这意味着它会间接加重疼痛。
睡眠期间实验性疼痛引起的睡眠中断:对健康受试者和患者的研究
将有害的实验刺激应用于人类睡眠，以挑战睡眠中疼痛感知的特异性，然后产生突发的中枢神经系统反应。根据有害刺激的类型(肌肉注射、热刺激或激光刺激)，这些刺激产生脑电图激活(发生率为27%-48%)。在健康受试者中，这些有害刺激可以在所有睡眠阶段诱发皮层兴奋(图2)。然而，在睡眠第二阶段唤醒参与者所需的温度强度必须增加1℃，以便在睡眠呼吸暂停或快速眼动睡眠期间产生类似反应。中枢神经系统对睡眠期间传递的有害刺激的反应伴随着交感神经的兴奋，交感神经在自主神经的控制下改变生理过程。这种交感反应高于无害刺激，并且在所有睡眠阶段都保持这种反应，这与脑电图的激活密切相关。然而，当伤害性刺激不产生皮层兴奋时，交感神经反应保持在低水平。
这些研究表明，健康志愿者睡眠期间的实验性疼痛可导致睡眠片段化，其特征在于中枢神经系统的突然激活、脑电图的激活，以及在心血管和呼吸系统的自主控制下伴随的生理参数的变化。
睡眠中断对疼痛过程影响的动物研究
对动物的实验研究显示了更加一致的结果，这表明快速眼动睡眠剥夺可以放大动物的疼痛反应，并且似乎阻断了止痛效果。然而，很少有关于动物SWS剥夺的研究，并且不可能得出SWS干扰或非特异性睡眠中断的潜在影响的结论。因此，观察到的影响可能是由于睡眠连续性的干扰，即从轻度睡眠到深度睡眠和快速眼动异常周期。此外，用于动物研究的技术也能改变非快速眼动睡眠，给动物造成压力。
睡眠中断和阿片类药物使用
阿片类药物是治疗术后疼痛的常用镇痛药，它们也影响睡眠。此外，它们也可能有痛苦的副作用，这与术后肠麻痹或尿潴留有关。阿片类药物也可能抑制呼吸，这与睡眠呼吸暂停有关。除了增加睡眠障碍和睡眠中断的上述因素外，使用阿片类药物来控制术后疼痛是进一步加重的因素。
重要的是，我们认识到阿片类药物是减少术后疼痛的有效药物，许多证据支持阿片类药物对睡眠的潜在有害影响。健康且无痛的志愿者使用阿片类药物(吗啡和美沙酮)可以减少睡眠时间，促进觉醒。这种效应似乎是剂量依赖性的:低剂量会降低睡眠质量，而高剂量会降低睡眠质量和快速眼动睡眠。然而，阿片，尤其是长效阿片，也会改变睡眠。这种明显的矛盾表明阿片类药物的时间和剂量会干扰生物钟和睡眠过程。因此，阿片类药物的疼痛和临床疼痛管理可能会影响睡眠和觉醒。对于有睡眠障碍风险的患者，应考虑其他选择，如非甾体抗炎药，这些药物似乎对睡眠的危害较小。
事实上，许多外科病人在手术后失去了睡眠，这支持了鸦片对健康志愿者睡眠影响的观察。然而，克罗宁和他的同事在一项研究中发现，在10名接受妇科非恶性肿瘤手术的女性中，有或没有阿片类药物(芬太尼)，对SWS仅有轻微的阿片类药物作用，但不影响快速眼动睡眠。这些结果应在更大样本的研究中得到证实，这些研究应选择不同剂量和类型的阿片类药物、不同时间和不同手术类型。
手术后睡眠中断和疼痛
在一项研究中，克尼尔等人记录了胆囊切除术患者的多导睡眠图，以探讨疼痛和睡眠之间的关系。他们发现，当睡眠受到最严重的干扰时，疼痛强度较高(每晚通过视觉模拟量表(VAS)评估)，需要较高的阿片类药物剂量(夜间)，患者的SWS持续时间缩短，快速眼动睡眠消失，睡眠中断。他们还发现，手术后眼球运动的快速恢复与疼痛消失有关。在一项前瞻性研究中，Beydon等人发现，接受整形手术、血管手术和普通手术的患者通常会因夜间噪音和疼痛而出现睡眠障碍。
手术前一天晚上糟糕的睡眠质量也增加了术后疼痛的敏感性。Wright等人发现了术前一天晚上接受保守性乳腺癌手术的患者的睡眠效率与自我报告的每日疼痛之间的关系:术前一天晚上睡眠效率低的患者术后一周疼痛的发生率更高。尽管样本量很小(n=24)，但这种关系与年龄、种族、围手术期镇痛药的使用和其他混杂因素无关(心理因素如术前焦虑和抑郁不包括在内，因为在单变量分析中它们与术后疼痛无关)。万可儿等人发现，在影响术后疼痛的几个已知因素中，过去的慢性睡眠障碍是术后疼痛的最强决定因素，与年龄、性别、手术类型、全身麻醉、大剂量镇痛剂和对术后疼痛的恐惧(不包括抑郁，因为在单变量分析中与术后疼痛无关)无关。在术后睡眠方面，凯恩和考德威尔-安德鲁斯在一项对92名接受手术的患者和35名对照组的研究中发现，睡眠障碍患者在术后第二天有较高的术后疼痛(与术前焦虑无关)。比尤基里马兹等人发现，术后第三天早上的疼痛强度和术后第二天晚上的睡眠质量之间存在显著的相关性(匹兹堡睡眠质量指数)。睡眠质量最低的患者每天的疼痛强度也最高。此外，Cremes-Smith等人发现术后1个月的疼痛和睡眠障碍与术后3个月的功能障碍有关:在接受全膝关节置换术的患者中，术后1个月疼痛(关节炎评分)和睡眠障碍(匹兹堡睡眠质量指数)发生率较高的患者在术后3个月也有较高的功能障碍发生率(西安大略和麦克马斯特大学的骨关节炎指数)，除了年龄、性别、抑郁和前期。这些研究进一步支持了手术前后由睡眠障碍引起的疼痛控制的改变，并增加了手术后的疼痛强度。
摘要
临床、实验和流行病学数据支持睡眠障碍会加重疼痛感觉并干扰疼痛管理。尽管手术可能会有术后疼痛和炎症等副作用，但睡眠障碍可能会增加术后疼痛的强度。根据遗传和心理因素，术后病人的睡眠差异很大，特别是对一些易感人群。疼痛和止痛剂可能导致睡眠障碍，从而增加对疼痛的整体感觉。临床、实验和流行病学数据一致认为睡眠不足会破坏疼痛控制并加重疼痛感觉。在预测术后疼痛因素的队列研究中，睡眠障碍对疼痛控制的影响被低估了。需要进一步的研究来研究睡眠与自发性每日疼痛或阿片类物质消耗与睡眠之间的关系。特别是，有必要确定睡眠障碍与下一次疼痛和止痛剂量之间的时间关系，以验证这一假设。更好地理解术后睡眠和疼痛之间的关系将有助于制定更有效和更安全的疼痛管理方案，特别是对那些易患睡眠障碍和术后易患持续性慢性疼痛的患者。当组织损伤和炎症愈合后(手术后约两个月)疼痛持续存在，并且排除了其他疼痛原因时，可以诊断为持续性疼痛。尽管已经确定了术后持续疼痛的一些危险因素，但睡眠障碍并未被纳入易感人群术后持续疼痛的危险因素。这个问题也是值得的。
