一劳永逸？无需直面各类突变，通用/广泛疫苗开发策略与前景

R & amp自2003年SARS病毒出现后，通用的d就已经启动，但随着SARS病毒的迅速消失，人们的兴趣和投资也迅速退出。然而，随着新冠肺炎的长期肆虐和新品种的不断出现，人们研究通用冠状病毒疫苗的热情再次达到了generate。在世界各地，人们都在不断寻找对各种冠状病毒具有保护作用的疫苗，以抵御未来可能出现的冠状病毒疫情。

冠状病毒疫苗的疫苗对象主要包括疫苗作为预防疫情发生的重要武器，可以预先在人体内构建起体液、细胞免疫等多重免疫屏障，防止病毒感染或重症的发生。或全病毒(S、M、E和N蛋白)。目前批准的疫苗有灭活疫苗、DNA疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗。除灭活疫苗外，病毒的S蛋白作为抗原激发人体免疫反应。由于S蛋白容易发生变异，现有疫苗对奥米克隆等变异株的保护作用大大降低，恢复期新冠肺炎患者的血浆除了新型冠状病毒，几乎无法识别冠状病毒RBD。因此，疫苗公司和研究机构正在不断更新自己的新型冠状病毒变异疫苗。然而，在病毒出现后才开发靶向疫苗的策略是被动和滞后的。最快的mRNA疫苗从研发到临床使用需要近8个月。这段时间可能出现了新的变种，旧的变种可能进化成了弱毒株。因此，正如美国总统的医疗顾问安东尼福奇博士所说，“我们迫切需要一种具有广泛保护作用的通用疫苗，可以预防所有冠状病毒”，从而真正将疫情扼杀在萌芽状态。

疫苗对新冠肺炎突变株的保护作用正在下降。学术界和工业界对其结构蛋白有多种定义。在明确它的概念之前，我们需要知道冠状病毒科的种和属分支。根据2018年版国际病毒分类委员会的分类方法，通用疫苗可分为冠状病毒科和Letovirinae,而正冠状病毒亚科在正冠状病毒两个亚科.分为四个属，其中、、和涉及和属,等。而且病毒种类很多，而人类、家畜和宠物,和,大部分是属,种类很少。众所周知的SARS病毒(SARS-CoV)和新冠肺炎(新型冠状病毒)都属于SARS病毒亚科，而中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)属于merbecovirus亚科。目前，通用疫苗有以下定义：

冠状病毒的分类禽类冠状病毒突变靶向的下一代疫苗对已经出现的各种新冠肺炎毒株具有保护力(减少感染和严重疾病)。Variant-proof COVID-19 vaccines:,Pan-,的泛SARS冠状病毒疫苗对SARS冠状病毒、新冠肺炎和未来可能出现的萨伯病毒亚属的病毒具有保护力。sarbecovirus泛冠状病毒疫苗对多种现有和未来的冠状病毒具有保护力，包括SARS和MERS。vaccines:的泛冠状病毒疫苗可以保护许多现有和未来的冠状病毒。显然，Pan-betacoronavirusvaccines:,但目前，实现这一目标有很大的挑战和巨大的努力，而变异证明和泛沙氏病毒疫苗正处于或接近早期临床阶段，很可能在未来2-3年内上市。常见的冠状病毒疫苗可能采用Pan-CoV vaccines:,等不同的技术路径，但目前主要有两种研发策略。一种是结合来自Pan-CoV vaccines是最理想也是最令人期待的疫苗,重组蛋白、DNA、mRNA,的多，同时以种冠状病毒亚组或不同抗原的形式输送到人体，激发针对多种冠状病毒的免疫保护，这也是目前蛋白.的用法

VBI-2901，由纳斯达克上市公司 VBI Vaccines 开发，采用包膜类病毒颗粒技术(Enveloped Virus Like Particle, eVLP )将SARS-COV-1(2003年非典病毒)、SARS-COV-2(2019年新冠病毒)及MERS(中东呼吸综合征冠状病毒)三种病毒的刺突蛋白结合在一个自我组装的群体特异性抗原核心上，从而激发广泛的免疫反应(pan-sarbecovirus)。该候选疫苗目前处于临床前阶段。 临床前数据显示，相比该公司研发的单价疫苗VBI-2902和VBI-2905，三价疫苗VBI-2901在小鼠体内诱导的针对原始毒株、Beta分支、Delta分支等诸多病毒的中和抗体滴度均提高了2-5倍，显示出更强、更广泛的冠状病毒中和能力，因此VBI Vaccines也计划在2022年夏将其推进到人体试验阶段。        

VBI-2901技术原理及中和抗体滴度数据   GBP511，是由韩国上市公司SK Bioscience开发，采用自组装蛋白纳米粒技术，将SARS-COV(2003年非典病毒)、SARS-COV-2(2019年新冠病毒)及来自蝙蝠的WIV1和RaTG13冠状病毒的RBD结构域结合到自组装蛋白纳米粒的表面的四价重组蛋白疫苗。此外，他们还设计了其他单价、二价、三价、四价重组蛋白疫苗共十余种，来检测他们是否能够刺激更广泛的免疫应答。

临床前数据显示，所有疫苗均能在BALB/c小鼠体内诱发对应抗原的中和抗体，并能强力结合对应抗原。与单价疫苗相比，四价疫苗GBP511即使剂量降低5倍，对负载抗原的中和抗体滴度仍提高了10倍，显示出GBP511的强效性、通用性。此外，在小鼠和猴子的病毒挑战实验中，GBP511也展示出了广泛保护效力(pan-sarbecovirus)。基于其优异的临床前数据，SK Bioscience计划在2023年前开启GBP511的I/II期临床试验。

GBP511技术原理及中和抗体滴度数据

Mosaic-8b，是由加州理工大学开发的纳米颗粒重组蛋白疫苗。以SpyCatcher工程蛋白为核心，在其表面修饰了8种共计60份sarbecoviruses亚属病毒的RBD，这8种冠状病毒6种来自蝙蝠，一种来自穿山甲，一种来自SARS-CoV-2的β变种，旨在对现存的COVID-19病毒和将来可能出现的人畜共患病冠状病毒提供保护力(pan-sarbecovirus)。 临床前数据显示，接种Mosaic-8b可在小鼠体内引起最广泛、最强效的免疫反应，针对负载的各种不同抗原的中和抗体滴度(紫色条柱)均比四价疫苗Mosaic-4a、Mosaic-4b以及单价SARS-2疫苗都要高或者相当，并且小鼠血清对8种RBD均有中等至强效的中和能力。此外，与GBP511、VBI-2901等疫苗技术类似，它们负载的抗原种类可以很方便的调整，以满足不同疫苗的要求。

Mosaic-8b技术原理及中和抗体滴度数据

除了蛋白通用冠状病毒疫苗外，核酸通用冠状病毒疫苗也出现在了许多疫苗公司的研发管线中。mRNA-1287是Moderna公司的一款泛冠状病毒mRNA疫苗(Pan-Cov)，携带了HCoV 229E, NL63, OC43和HKU1四种人类冠状病毒抗原的mRNA序列，目前处于临床前阶段。DIOS-CoVax则是DIOSynVax研发的一款泛β属冠状病毒DNA无痛注射疫苗(Pan-betacoronavirus)，递送的是所有β属冠状病毒共有的抗原(具体蛋白尚未披露)，有可能对现存及将来可能出现的β属冠状病毒提供免疫力。该DNA疫苗目前处于I期临床试验中，预计今年发布I期数据。 此外，Gritstonebio公司开发的mRNA疫苗GRT-R910(Variant-proof)及ImmunityBio公司开发的腺病毒DNA疫苗hAd5-S+N(Variant-proof)也都已进入临床试验，都具有靶向多种SARS-2病毒的潜力。

核酸通用疫苗的作用机制

在通用冠病疫苗之前，人们已在通用流感疫苗和通用HIV疫苗上付出了长时间的努力，流感病毒RNA分为数个片段，具有较高突变、重组概率，HIV突变、重组概率也很高，同时还能在宿主细胞内休眠，为通用疫苗的研发带来了较大的困难，截至目前仍未有通用流感疫苗或HIV疫苗上市。虽然都是RNA病毒，但冠状病毒通用疫苗研发的挑战会小得多，冠状病毒既没有流感病毒那么容易变异，也远远不如HIV那么复杂，因此我们有理由相信，开发通用冠病疫苗是可以实现的，即使不能让我们永远免受所有现存的或将要出现的冠状病毒感染，只要能降低群体的感染速度、防止感染者的死亡，对阻止疫情大流行也是大有裨益的。

主要参考文献 

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[8] https://www.healthdata.org/