肿瘤特异性免疫是指肿瘤抗原在细胞内加工成肽段，然后与细胞表面的主要组织相容性复合体-I (MHC-I)结合并呈递至CD8 T细胞，或者抗原先从肿瘤细胞脱落，再由抗原呈递细胞加工成肽段，再与主要组织相容性复合体-II (MHC-II)结合并呈递至CD4 T细胞，使机体获得保护性免疫应答。
通常，在癌症DNA损伤的情况下，可以诱导应激蛋白MICA和MICB(MICA/B)的表达。作为配体，这些蛋白质激活T细胞和NK细胞上的NKG2D受体并清除癌细胞。然而，与此同时，肿瘤细胞利用MHC、干扰肽呈递和MICA/B蛋白水解的个性化差异进行免疫逃逸。
最近，一篇发表在针对MICA/B蛋白靶点，开发一种诱导多种T细胞和自然杀伤（NK）细胞协同作用，可抑制靶蛋白水解脱落的新型抗肿瘤疫苗。
在该疫苗中，MICA/B高度保守的3结构域与Helicoverpa加速器铁蛋白的N端结合，形成由24个亚单位组成的颗粒，并有意省略1-2结构域，通过T细胞和NK细胞诱导肿瘤免疫，同时避免诱导可能阻断NKG2D受体结合的抗体。由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和CpG ODN 1826组成的介孔二氧化硅棒(MSR)被选择用于疫苗递送，其是可生物降解的支架。
云母/b疫苗的设计。Pabs，多克隆血清IgG研究首次验证了新疫苗在转移性肿瘤中的疗效。鉴于许多局部晚期肿瘤患者会出现微转移，研究人员在B16-BL6 (MICB)黑色素瘤和4T1 (MICB)三阴性乳腺癌自发转移小鼠模型中切除了原发肿瘤。在用MICB-vax或Ctrl-vax(铁蛋白对照组)治疗小鼠后，发现MICB-vax治疗在术后一个多月内减少了两种模型中肺转移的数量。
研究人员进一步研究了恒河猴疫苗的安全性和免疫原性。该研究涉及两个MICA/B 3结构域，可以涵盖这一远交物种中MICA和MICB等位基因的多态性。结果显示，参与实验的4只恒河猴接种疫苗后均产生了抗云母和抗MICB抗体。随着强化免疫，滴度增加100-1000倍，免疫后无临床副作用和血液化学变化。
随后，研究人员利用B16F10 (MICB)黑色素瘤模型来探索新疫苗的作用机制。结果发现接种MICB-vax疫苗的小鼠体内有强烈的多效淋巴细胞富集。与Ctrl-vax对照组相比，CD4 T细胞富集29.3倍，CD8 T细胞富集17.9倍，NK细胞富集38.9倍，免疫相关趋化因子表达上调。多西环素可以诱导肿瘤细胞中MICB的表达。在实验组(MICB-vax多西环素)中，与对照组相比，还可以观察到T细胞和NK细胞的富集。因此，MICB-vax可以诱导多效T细胞和NK细胞有效地募集到高度活化的肿瘤中。
疫苗诱导T细胞和NK细胞募集到肿瘤中
此外，研究人员探索了新疫苗在耐药肿瘤中的功效。MIBC-vax可通过CD4 T细胞和NK细胞有效控制IFN-信号通路中MHC-I抗原呈递和基因失活突变引起的肿瘤耐药。同时，实验还表明T细胞和CD4 T细胞在NK细胞募集中起重要作用。随后，研究人员深入探索了NK细胞的募集机制。已知CDC(CD C1和cDC2)在肿瘤抗原向肿瘤引流淋巴结(tdLNs)的转运中起重要作用。结果表明，MICB-vax免疫小鼠的cDC1和cDC2数量显著增加，cDC1的增加受到CD4 T细胞耗竭的限制，进而使肿瘤中的NK细胞、CD8 T细胞和CD4 T细胞数量显著减少。综上所述，MICB-vax通过CD4 T细胞依赖机制诱导cDC1向tdLN迁移，在MICB-vax免疫小鼠的肿瘤中，NK细胞和CD8 T细胞的积聚需要cDC1细胞。
CD4 T细胞和cDC1细胞在肿瘤募集NK细胞中的作用
上述研究表明，新型抗肿瘤疫苗确实可以使多种效应细胞群参与肿瘤免疫，避免常见的肿瘤逃逸机制。疫苗诱导的抗体抑制肿瘤细胞MICA/B的蛋白水解和脱落，增强配体-受体结合后NK细胞的细胞毒功能，增强cDC1介导的肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉呈递。该疫苗在转移性肿瘤和耐药肿瘤中效果明显，具有临床应用潜力。但值得注意的是，小鼠 NKG2D 配体与 MICA/B 的同源性有限，关于靶向人类MICA/B 蛋白的实验还需要在更多的人体临床实验中进行评估。
参考资料：
【Badrinath S，Dellacherie MO，阿利，埃尔。通过双重T细胞加NK细胞攻击靶向耐药肿瘤的疫苗。大自然。2022年5月25日。doi : 10.1038/s 41586-022-04772-4印刷前的Epub。PMID: 35614223。
作者| x-jen
编辑|小耳朵
