PD-1/PD-L1 抑制剂目前已被 FDA 批准应用于包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、头颈癌等二十余种癌症的治疗，较传统治疗取得较好效果。然而，PD-1/PD-L1 阻断，往往伴随免疫相关副作用 （immune-related adverse events，irAEs） ，严重者导致免疫治疗中断。
肠炎 作为 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗过程中的常见 irAEs，其发生机制至今尚不清楚。因此，深入探讨 PD-1 信号对肠道稳态的调控作用，有利于对 PD-1 抑制剂肿瘤治疗过程中副反应的防护。
2022年7月4日，北京大学 钟超 课题组在 Nature 子刊 Nature metabolism 在线发表了题为：
该研究发现， PD-1 信号通过限制淋巴组织诱导细胞 （Lymphoid tissue inducer，简称 LTi ） 活化过程中脂肪酸氧化促进其免疫效应功能，从而维持肠道稳态，缓解肠道炎症。
首先，研究者发现 PD-1 基因 （PDCD1） 缺失会导致小鼠肠道菌群紊乱、肠炎易感，重复了肿瘤免疫治疗中 PD-1 抑制剂引起肠炎发生的临床现象。LTi 是富集于哺乳动物肠道的一群天然免疫细胞，通过分泌效应细胞因子 IL-22 对维持肠道稳态具有重要作用。
研究团队发现 PD-1 分子在结肠 LTi 细胞上高水平表达，然而，其信号是否对 LTi 的功能存在调控作用仍未见报道。利用 LTi 细胞 PDCD1 缺失的条件性敲除小鼠，研究团队证明 PD-1 信号通过促进 LTi 细胞分泌 IL-22，对维持肠道稳态、减缓肠炎发生具有重要作用。
机制上，研究团队利用单细胞测序 （scRNA-seq） 、细胞能量代谢检测等技术，发现LTi细胞活化过程中会发生脂合成及糖代谢增强的代谢重编程，而 PD-1 信号缺失导致活化 LTi 细胞脂肪酸氧化 （FAO） 水平异常增高，进而抑制其 IL-22 的表达。据此，研究团队利用 Etomoxir 等 FAO 抑制剂或通过构建 LTi 细胞 FAO 限速酶 Cpt1 的条件性敲除小鼠，均有效恢复了 PD-1 信号缺失 LTi 中的 IL-22 表达。
单细胞测序分析LTi细胞活化过程的代谢重塑
总而言之，该研究揭示了 PD-1 信号调控肠道 LTi 细胞活化过程中的代谢重编程，从而促进其发挥免疫效应功能，维持肠道稳态。同时，该研究也为 PD-1 抑制剂治疗过程中出现的肠炎副反应提供了一种可能的解释，为针对性治疗提供了参考策略。
北京大学钟超研究员为论文通讯作者，北京大学博士后武迪、在读博士生胡璐妮、韩梦维为共同第一作者。
钟超课题组长期致力于探究黏膜免疫的转录、代谢调节机制，代表工作发表于 Immunity（2014，2020）、Nature Immunology（2016）等杂志。实验室具备丰富的实验动物及临床资源，建立了单细胞多组学、RNA-Seq、ATAC-Seq、CUT&Tag等成熟的技术体系，欢迎有志同道加入，将全力支持、共同发展。来信请咨询：zhongc@hsc.pku.edu.cn。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-022-01146-9
