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综述丨中国农大 & 美国德州农工: 肠道菌群及其代谢产物: 膳食营养素与肥胖相关疾病的桥梁(国人佳作)

2022-07-18 11:50:51 1970

编译:微科盟郝恬,编辑:微科盟茗溪、江舜尧。

导读  

全球成人和儿童的肥胖发病率持续上升,肥胖及其并发症依旧是对人类健康的主要威胁。在过去的几十年里,越来越多的证据表明微生物及其代谢物在肥胖和相关疾病的发病机制中的重要性。也有大量的证据证实微生物治疗各种疾病的有效性。在这篇综述中,我们收集了由人类和小鼠研究发现的与肥胖相关的细菌、发酵底物和主要代谢产物的关键信息,简要地描述了微生物引起或抑制肥胖的可能的分子机制,重点是微生物代谢产物。最后,总结了益生菌、植物提取物和运动在控制肥胖方面的优缺点。我们推测,在未来的临床研究中,新的靶点和结合式的方法(如饮食结合运动)可能达到更精准的预防和减轻肥胖的作用。

论文ID

名:Gut microbiota and its metabolites: Bridge of dietary nutrients and obesity-related diseases

肠道菌群及其代谢产物: 膳食营养素与肥胖相关疾病的桥梁

期刊Critical Reviews in Food Science and Nutrition

IF:11.208

发表时间:2021.10

通讯作者:马曦;Chaodong Wu

通讯作者单位:中国农业大学动物科学技术学院;美国德州农工大学营养与食品科学系

DOI号:10.1080/10408398.2021.1986466

综述目录

1 前言

2 人和小鼠肥胖相关肠道菌群的研究

3 膳食诱导肥胖中肠道菌群的可能机制

3.1 脑-肠轴  

3.2 肠-肝轴  

3.3 肠-脂肪轴  

3.4 肠-肌肉轴  

4 调节菌群控制肥胖

      4.1 益生菌

      4.2 植物提取物

      4.3 运动

      4.4 FMT

5 未来发展趋势

主要内容

1 前言

肥胖正成为21世纪成年人、孕妇和老年人面临的主要健康和社会经济问题之一。肥胖是由于长期的能量摄入和消耗不平衡以及过度的异位脂肪沉积而形成的。人们很容易被高密度食物(如高糖、高脂、高盐的超加工食品)所诱惑,而且静态作业的工作和生活方式更容易使人肥胖。有趣的是,随着年龄和社会经济地位的变化,肥胖的患病率随年龄、性别、地区和职业中发生了变化,从而形成了肥胖概念模型的转变。同样,中国也处于肥胖转型阶段,这促使我们采取积极措施,减轻转型的影响。自20世纪80年代以来,肥胖及其并发症如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)、炎症性肌病,甚至肌少症,在世界几乎所有地区都显著增加,尤其是在老龄化社会。更糟糕的是,以上慢性代谢性疾病并不是单独存在于不同的生理阶段,各疾病的相互作用无疑会增加对身体健康的威胁。此外,肥胖还可能导致精神压力、效率低下、失业、生活质量降低、幸福指数下降,最终发展成为一种无形的社会杀手,给社会和个人带来负面影响。因此,揭示肥胖的病因和致病机制,建立更安全、有效、科学的肥胖及相关疾病管理方法迫在眉睫。

一系列的减肥手术(如袖状胃切除术、胃旁路手术、十二指肠转位术、可调节胃带术手术)在一定程度上减轻了肥胖及其并发症。然而,减肥手术有一定的风险和不良影响。减肥手术成功的原因之一可能是肠道菌群功能代谢物的变化导致了肥胖缓解。在过去的17年里,肠道微生物群落作为宿主能量代谢和底物代谢之间可能的桥梁引起了研究人员的浓厚兴趣,在肥胖的发展中发挥着重要作用。同时,微生物治疗已成为生物医学研究中一个备受关注的话题。本文综述了国内外与肥胖发展密切相关的微生物及其代谢产物的研究进展,总结了肠-脑/肝/脂肪/肌肉轴调控能量、糖脂代谢的可能机制。肥胖相关微生物群和代谢产物为未来非手术干预治疗肥胖症提供了新的见解和理论参考,并提出了可能影响其上下行信号通路以缓解或预防肥胖的靶点。我们还总结了目前有效控制微生物群介导的肥胖的策略,提出在不久的将来,饮食平衡结合合理的运动可能成为最受欢迎和有效的抵抗肥胖的方法之一。

2 人和小鼠肥胖相关肠道菌群的研究

肠道微生物的组成受到多种因素的影响,如基因、饮食、环境条件和病理生理状态。此外,最近的研究证实,某些肠道细菌的丰度与体重或体重指数(BMI)异常的肥胖密切相关。在本综述中,我们根据近年来的研究结果,列出了与肥胖相关的细菌,有致肥的,也有抗肥胖的(图1)。值得注意的是,Akkermansia muciniphila属于Verrucomicrobia门,与空腹血糖、腰臀比和皮下脂肪细胞直径呈负相关。鉴于上述优势,以及人和小鼠试验中取得的大量的结果,Akkermansia muciniphila被选为下一代潜在的治疗肥胖的益生菌。在不久的将来,还会有一些已知或未知的与肥胖相关的细菌被开发或不被开发为针对肥胖的新型益生菌。另一方面,在丹麦的肥胖人群中发现了更丰富的拟杆菌属和更高的有机酸含量,而在非肥胖人群中观察到产丁酸细菌的减少,这表明微生物代谢物(有机酸)也可能在肥胖中发挥作用。

一般来说,在人或小鼠身上进行的实验不能可靠地识别与肥胖相关的标志性细菌或在肥胖和非肥胖个体之间的有差异的特殊细菌。因此,将细菌作为识别肥胖的辅助标记仍然存在挑战。核心的差异菌群等指标可能在不久的将来被提出。此外,大多数研究都集中在细菌的不同丰度上,如果能在肥胖或非肥胖个体中发现特定的未知微生物群,那将是一个令人兴奋的发现。不过,基于微生物群调节,上述差异微生物可被纳入预防和治疗肥胖的临床干预措施。正因为如此,肥胖相关的细菌被提出作为靶点,通过这些靶点可以开发出更精准的治疗方法来管理肥胖。

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图1 人类和小鼠中关于肥胖的肠道菌群的研究。许多研究把肥胖的人(或小鼠)和正常体重的人(或小鼠)的微生物组成进行了比较,表明一些细菌的丰度被上调(右侧)或下调(左侧)。

3 膳食诱导肥胖中肠道菌群的可能机制

有些微生物似乎可以促进或抑制肥胖的发展。微生物移植不仅影响了受体菌群的组成,还传递了供体的一些特征,如过度脂肪沉积、体重增加等。因此,以膳食营养素为底物的微生物产生的某些代谢物可能会通过脑-肠轴、肠-肝轴、肠-胰岛轴、肠-脂肪轴、肠-肌肉轴、肠-睾丸轴或其他途径影响机体代谢(图2)。微生物代谢产物是饮食(微生物群)与肥胖之间的桥梁,在肥胖的发展过程中具有重要的价值。根据以往的文献,微生物代谢物可能是表征或控制肥胖的更好的靶点。

此外,准确高效的特定代谢物的产生和下游传递可能为肥胖抑制提供新的思路和精确的靶点。我们主要对近年来微生物代谢产物在食欲、糖脂代谢、能量代谢等方面的作用机制进行综述,为肥胖的预防和缓解提供更多的思路。

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图2 肠道微生物与其他器官之间的联系。既往有研究报道,肠道微生物群与能量、葡萄糖、脂质和肌肉蛋白的代谢密切相关,主要由肠-脑/肝/脂质/肌肉轴介导。

3.1 肠-脑轴

SCFAs是一种饱和酸,主要由肠道菌群通过在结肠和盲肠中发酵不可消化的膳食碳水化合物(特别是膳食纤维和抗性淀粉)而产生。已知有几种肠道细菌可以产生SCFAs,例如Bifidobacterium bifidum, Butyrivibrio, Megasphaera, Prevotella的一个操作分类单元,以及一些与肥胖相关的微生物群(图1)。其中,乙酸、丙酸、丁酸可由结肠内的特定细菌产生(表1)。此外,根据特征明确的关键合成基因,已经在肠道菌群中发现了一些产生SCFA的细菌。最近的一项研究报道,硫酯酶基因如ycia, tesa, tesb和menl可以促进乙酸和丁酸的形成,为发现肠道中新的SCFA产生菌提供了新的见解和遗传靶点。有一些未知的基因也可能导致SCFAs的产生,在未来或许会被开发。

大量的证据表明,短链脂肪酸能够微妙地影响肠-脑轴,这是一个复杂的通信系统,由肠道外周信号组成,并转移到NTS和下丘脑(图3)。有研究表明,给没有膈下迷走神经的小鼠在高脂饮食或基础饮食中添加丁酸盐,不能减少食物摄入量,这表明肠-脑神经回路在肠道和大脑之间的信号传递中至关重要。除了在肝脏和肠道中,脑中也检测到多种BAs及其受体(如NMDAR、S1PR2、GABAAR、GR和PXR)。有发现称,餐后BAs可通过TGR5到达大脑并调节饱腹感。此外,最近的一项研究报道,BAs可以激活FGF受体,然后向AgRP神经元发送信号,调节能量和葡萄糖代谢。此外,肠道激素在肠-脑轴中也发挥着重要作用。在人体中,空腹PYY和GLP-1水平与BMI呈负相关,提示低浓度的PYY和GLP-1浓度可能通过降低厌食信号导致肥胖。GLP-1受体激动剂的数量(GLP-1R)可降低血糖水平和体重,目前已被用于治疗T2DM和肥胖。大多数肠道激素已被证明影响食物摄入,可分为促食欲激素[如胃饥饿素,胰岛素样肽5 (INSL5)]和使食欲减退激素(如CCK, GLP-1, PYY),它们能增强饱腹感。瘦素在脂肪组织中合成,并分泌到血液中,高浓度下可抑制摄食,增加能量消耗。瘦素与ARC中的OB-Rb受体结合,调节食物摄入和体重平衡。下丘脑中有两种神经肽,可以表达OB-Rb受体,其与瘦素结合,抑制神经肽的合成和释放,从而抑制NPY/AgRP神经通路,刺激POMC/CART神经通路以达到降低食欲的目的。微生物群及其代谢产物(包括SCFAs,次级BAs等)调节一系列肠内分泌细胞(EECs)途径,包括细胞数量和表达、激素生物合成和刺激分泌耦合途径。乙酸可通过激活下丘脑中枢机制有效抑制食欲,但由微生物群改变引起的乙酸水平增加会激活副交感神经系统,从而促进胰岛素和胃饥饿素分泌。这些结果表明,外源代谢物的代谢途径可能与微生物产生的代谢物的代谢途径不同,甚至可能产生相反的作用。

此外,短链脂肪酸似乎也有助于通过增加能量消耗来降低体重。激活POMC和CART通过α黑素细胞刺激素(α-MSH)增加能量消耗,减少食物摄入。相反,食欲生成神经元神经肽Y (NPY)和刺鼠相关蛋白(AgRP)通过释放食欲肽和黑皮质素来促进食欲并减少能量消耗。下丘脑黑素皮质激素神经元在体重调节中发挥着关键作用,最近的一项研究报道,脑信号蛋白3 (SEMA3)信号驱动下丘脑黑素皮质激素回路的发展,涉及能量和葡萄糖稳态。他们发现POMC中神经毡蛋白-2受体的缺失破坏了ARC的传递,减少了能量消耗,导致小鼠体重增加。在肥胖小鼠中,口服丁酸盐可降低体重,这在很大程度上是因为增加了能量消耗和脂质氧化。此外,外源性短链脂肪酸降低了体脂含量和肝脏脂肪积累,而不影响食物摄入量。这些动物数据为以下事实提供了重要的证据:SCFAs诱导与产热和脂质氧化相关基因的上调,如过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ),共激活因子1α(PPARGC1A,编码PGC1α),解耦蛋白1(UCP1)、肉碱棕榈酰转移酶I和UCP2,有助于预防体重增加和肥胖。

综上所述,这一证据提供了SCFAs、次级BAs及其受体、肠道激素水平及其激素受体、肠道菌群诱导的副交感神经激活可作为预防和对抗肥胖的代谢工具的潜在作用。然而,临床相关性和对人体代谢的影响仍有待确定。控制良好的长期的人类预防研究需要鉴定上述物质对体重调节的影响。

表1 受膳食调控的SCFAs产生菌及其功能。

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图3 SCFAs和BAs在食物摄入和饱腹感中的作用机制。SCFAs可以与ECs的GPR41/43结合,然后调节胃肠道激素释放进入体循环。次级BAs在肠道中产生,与FXR和TGR5结合,调节GLP-1的分泌。肠道激素信号是由传入神经纤维介导的,如迷走神经,它将信息从肠道投射到孤束核(NTS)。来自NTS的信息被转移到下丘脑。γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(CNS)的主要抑制性神经递质。调节能量代谢的神经肽主要有两种类型:NPY和AgRP,即促进食欲神经肽,它促进动物的食物摄入和能量消耗;抗食欲神经肽POMC和CART。

3.2 肠-肝轴

肠和肝通过胆道、门静脉和体循环紧密地双向联系。BAs是由胆固醇衍生的内源性类固醇分子,在肝脏合成并释放到肠道(图4)。BAs在机体脂质、葡萄糖和能量消耗中发挥着重要作用,这些通路的代谢异常由于TGR5和FXR的作用将不可避免地导致脂糖代谢紊乱,进而发展为肥胖。研究表明,BAs可以缓解由饮食引起的肥胖。由于TGR5介导的细胞内甲状腺激素活性和棕色脂肪组织(BAT)生热作用的改善,饲粮中添加CA可以改变高脂饮食诱导的肥胖并调节棕色脂肪组织(BAT)的脂肪积累。此外,一项有趣的试验显示肝脏特异性FXR/SHP双敲除老龄鼠葡萄糖/脂肪酸稳态改善,体重增加受到抑制,这表明肝脏FXR激活可能影响全身能量平衡。因此,我们不应忽视受体在进一步探索BAs能量机制中的作用,以下信号通路仍是研究的重点。最近的一项实验表明,口服肠道细菌P. disasonis,通过产生琥珀酸和次级BAs,并激活肠道糖异生(IGN)和FXR通路减轻小鼠的肥胖和相关功能障碍。目前,添加特定的BAs或微生物,或调节影响BAs水平的受体的表达,从而调节能量代谢,最终缓解肥胖似乎是可行的。

此外,有研究证实TGR5可以增加肠道L细胞中GLP-1的分泌,而FXR似乎对GLP-1信号传导有相反的作用。FXR激动剂fexaramine稳定肠道屏障并调节参与脂质代谢的肝脏基因,以减少小鼠酒精诱导的肝病。从甜酒曲中分离出来的Lactobacillus mali APS1,不仅可以调节肠-脑轴以增加能量消耗并抑制食欲,还可以通过肠-肝轴改善肝脏脂肪变性。同时,APS1诱导的丁酸生成可能触发SIRT1/PGC1以限制脂肪酸的积累。以上研究直接或间接地表明,肠-肝轴的潜在临床应用有必要进行持续的研究,并寻找更多新的治疗靶点,以寻求有效的长期体重管理方案。

微生物产物:SCFAs(特别是丁酸和丙酸)、BAs和5-HT均参与肥胖和代谢性疾病相关的糖代谢,为肥胖的抑制提供了新的靶点(图4),但尚需进一步研究。肠或肝糖异生(IGN/LGN)、胰岛素和糖酵解在葡萄糖和能量稳态中发挥重要作用。胰岛β细胞是胰岛素合成的主要部位。胰岛素能促进外周组织对葡萄糖的吸收,产生糖原、蛋白质和脂质。胰岛β细胞中的5-HT可通过自分泌途径影响胰岛素分泌。5-HT主要通过影响胰岛、肠道和肝脏β细胞的糖异生来调节糖代谢。最近,一项研究证实了肠道5-HT是肠道微生物组控制宿主葡萄糖代谢的环节。研究表明,高脂饮食诱导的肥胖小鼠肠道和血液中产生N -甲酰肽、formyl-methiony

l-leucyl-phnylalanine (FMLP)的微生物群水平增加,这与胰岛素水平和葡萄糖敏感性有关,N-formy1-fpr通路是一种新的葡萄糖机制,为治疗肥胖提供了一个潜在的靶点。此外,琥珀酸是一种以前未知的微生物产物,激活IGN以改善血糖,也有利于抗肥胖。最近,来自肠道菌群的Nod1配体被证明作为信号分子直接调节胰腺β细胞中的胰岛素转运。这一发现定义了一种新的肠-胰岛轴的器官之间的交流,对糖耐量和肥胖很重要。本研究为肠道共生菌代谢产物的重要调控功能提供了证据。那么,其他促进BAs产生的细菌是否具有类似的作用,或者是否能够靶向BAs及其相关受体的表达,精确调控体脂代谢,预防肥胖呢?

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图4 微生物产物在葡萄糖代谢中的作用机制。SCFAs产生的GLP-1和PYY促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素。丙酸和丁酸通过肠脑神经回路和环磷酸腺苷(cAMP)调节IGN基因的表达,进而影响IGN。细胞内Ca2+激活下游信号通路中的谷氨酰胺转胺酶(TGase),介导胰岛β细胞中的Rab蛋白家族(Rab3a和Rab27a),从而促进胰岛素和5-HT胞吐。当细胞外5-HT达到一定浓度时,胰岛素的分泌受到5-HT1AR对细胞膜的负反馈调节。5-HT还通过增加葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)和果糖-1,6-二磷酸(FBPase)的活性来促进肝脏糖异生(LGN)。5-HT还通过用5-HT2AR激活果糖激酶6-磷酸酶(PEK)来影响糖酵解过程。BAs可激活FXR,促进肠成纤维细胞生长因子19(FGF-19)的产生。同时,其他研究发现,FGF-19可以通过CREB去磷酸化来抑制LGN。血浆中的FGF-19可以通过激活Ras/ERK途径促进糖原合成激酶的磷酸化,增强糖原合成酶(GS)活性,从而增加肝脏中的糖原合成。

3.3 肠-脂肪轴

5-HT是重要的胃肠道信号分子。外周5-HT可诱导胆囊平滑肌收缩和胆汁排泄,从而加速脂质代谢。在脂肪组织中,5-HT2BR可增加激素敏感脂肪酶的磷酸化和激活,促进脂肪分解。5-HT促进WAT的分解,抑制BAT的产热,促进骨骼肌的糖酵解。一项有趣的研究表明,肠道细菌可以通过控制小鼠中miR-181家族的表达来调节白色脂肪组织(WAT) (图5)。他们还发现,肥胖人群中吲哚降低,抑制了WAT中miR-181的表达。此外,肠道微生物- miR -181-脂肪轴的不平衡是肥胖和宿主代谢的关键,表明了一种新奇的思路,以延伸微生物介导的创新机制。HFD诱导的肥胖中,吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)活性增加,它抑制Trp生成吲哚代谢物,增加犬尿素的生成。降低IDO活性能提高胰岛素敏感性,并改变肝脏和脂肪组织的脂质代谢。因此,IDO也可能是肥胖治疗的潜在靶点。一项研究确定了琥珀酸脱氢酶介导的机制作为热呼吸的驱动,意外地表明琥珀酸可以激活棕色脂肪的能量消耗,这可能是控制肥胖的调节剂(图5)。值得注意的是,在饮用水中添加琥珀酸盐可以防止小鼠体重增加。但在肥胖人体中,琥珀酸生成菌(如Prevotellaceae和Veillonellaceae)的相对丰度高于琥珀酸消耗菌(如Clostridaceae和Odoribacteraceae)的相对丰度。由于缺乏相关文献,无法对结果的差异进行合理的解释和推测。因此,丁二酸产生的机理有待进一步研究。

Glycine-β-muricholic (Gly-MCA)作为一种肠道FXR拮抗剂,降低SCFAs和Fimicutes/Bacteroidetes比例,改变肝脏脂质代谢,改善与肥胖相关的代谢功能障碍。N-acylphosphatidylethanolamine phospholipase D(NAPE-PLD)是控制肠道和肝脏脂质吸收的重要传感器。即使在没有NAPE-PLD的情况下,A. muciniphila也能有效抵抗DIO,A. muciniphila和NAPE-PLD之间的串扰可能被探索(图5)。此外,通过补充肠道代谢物,10-羟基-顺式-12-十八烯酸(HYA)可减轻HFD诱导的肥胖。同样的,乳酸菌定植小鼠(HYA水平较高)显示出类似的肥胖缓解。总之,BAs受体、亚油酸衍生物和与肥胖相关的关键酶直接或间接地将微生物(代谢物)与肥胖结合,为肥胖抑制提供了精确的靶点。

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图5 微生物群产物在脂质代谢中的作用机制。吲哚,肠道中膳食色氨酸发酵代谢产物。白色脂肪组织(WAT)中通过增加的miR-181造成吲哚的减少,从而引起肥胖。给肥胖小鼠注射吲哚可抑制脂质积累。琥珀酸,另一种微生物代谢物,也通过促进产热抑制肥胖。此外,Akkermansia muciniphila已被选为益生菌,但其产品的效果尚不清楚。

3.4 肠-肌肉轴

肥胖导致骨骼肌减少和纤维变小,特别是肌少症性肥胖,主要导致身体功能障碍和代谢缺陷(如蛋白质合成错误、线粒体功能退化)。骨骼肌是一个巨大的代谢器官,主要利用葡萄糖和脂类来产生能量。肌肉代谢失调可能导致肥胖、糖尿病、心血管疾病和代谢综合征。一项研究首次比较了健康人群和肌少症/可能是肌少症个体的肠道微生物群,发现Roseburia、Lachnospira、Eubacterium、Fusicantenibacter和lachnoclostridium(已知丁酸生产菌)水平较低,Lactobacillus水平较高。此外,衰老相关肌少症通常伴有肌肉蛋白质消化和氨基酸吸收代谢异常、微生物紊乱。这些研究表明,微生物组可能是一种潜在的手段,以减轻或治疗肥胖相关的肌肉损失。另一项研究更直接地显示了双向作用的肠-肌肉轴,提出SCFAs可以在一定程度上影响无菌小鼠的骨骼肌质量和功能(图6)。此外,Lee等人研究了Lactobacillus salivarius和Bifidobacterium longum OLP-01(两种细菌均分离自2008年女子48公斤举重冠军),可以增加肌肉力量和耐力(图6)。迄今为止,研究表明肠道微生物群调节IGF-1分泌、线粒体和能量代谢,维持肌肉质量和功能。PPARs调控脂肪组织和骨骼肌的脂肪酸分解代谢、葡萄糖代谢、能量消耗和不同器官的各种细胞过程。以往的研究已经阐明了PPARs在肌肉中的作用和机制,主要包括PPARγ-GLUT1/GLUT4/胰岛素敏感性-葡萄糖利用轴、PPARα-Akt-胰岛素敏感性轴、PPARβ/δ-Myf5/AMPK/肌肉再生/氧化纤维型轴、PPARβ/δ-LPL/FOXO1/ PGC1 -葡萄糖代谢轴。微生物与PPARs之间的相互作用也已得到证实和报道。具体而言,这些观察表明,细菌(如Firmicutes, Bacteriodetes, Fusobacteria, Actinobacteria, Enterococcus faecalis, Roseburia hominis, Roseburia intestinalis, Fusobacterium naviforme和Streptococcus salivarius)和细菌代谢产物(丁酸和丙酸)影响PPARγ的表达和活性。值得注意的是,上述细菌和代谢物中有一些与肥胖密切相关,这再次说明肠-肌肉轴也是抵抗肥胖的潜在机制之一。有趣的是,群体感应信号分子(QSM)包括27 peptide QSM(属于Staphylococcus, Enterococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Bacillus和 Escherichia)可以影响C2C12肌细胞,首次证明了QSM参与肠-肌肉轴,为肌肉疾病的诊断和治疗靶点提供了新视角。目前对肠-肌肉轴的研究还需进一步深化。对于人类来说,它有望通过调节微生物群或特定的代谢物(如SCFAs)来增强肌肉功能,并在不久的将来缓解肥胖等代谢性疾病引起的肌肉减少症。对于畜禽来说,健康、绿色的优质肉类更容易赢得消费者的青睐,获得更广阔的市场。目前,大量研究正在寻找可以有效调节肌肉代谢的益生菌或细菌代谢物,以改善肉的品质。

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 图6 肠道菌群介导的肠-肌肉轴。肠道菌群可通过调节PPARs和IGF-1的分泌来调节线粒体功能,增强肌力。从运动员体内分离出的SCFAs和一些微生物可以调节血清乳酸、肝糖原和肌糖原的储存,从而提高肌肉力量和耐力表现。

4 调节菌群控制肥胖

根据以往的研究,肠道菌群可以通过其代谢物和信号转导分子调控脑、肝、肌肉等远端器官的能量、糖、脂代谢。通过微生物及其代谢产物的干预来改善肥胖引起的代谢失衡也是人们关注的途径之一。除了均衡饮食,补充益生菌、益生元、粪菌移植和体育锻炼也是通过调节肠道菌群来减缓肥胖的主要途径。接下来,我们主要从益生菌、植物提取物、运动和粪菌移植等方面总结了目前的研究成果、临床应用中遇到的困难以及未来可能的研究方向。

4.1 益生菌

随着微生物测序技术的发展,研究人员越来越关注在各种疾病模型中差异显著的核心细菌和代谢物。以往的研究表明,参与肥胖抑制作用的微生物是从不同物种分离的微生物,益生菌(如Lactobacilli、Bifidobacteria、yeast、Akkermansia muciniphila等)可用于改善人体微生态平衡,进而缓解细菌失调引起的疾病。最近的一项研究报道,Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium lactis、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium bifidum与半乳糖寡糖结合会影响潜在有益菌群的丰度,从而调节人类肠道菌群。虽然二代益生菌的发展充满挑战,但前景十分乐观。相信未来还会出现更多新的未知益生菌。

随着对微生物功能的深入研究,大量具有益生菌功能的微生物已被报道。以往的研究大多基于疾病模型来探索益生菌的缓解作用,但密切相关的细菌具有相似的生理功能,可以缓解或治疗疾病,这无疑加大了临床选择的难度。此外,在疾病模型下,各种细菌的丰度通常会异常增加或减少,这可能提示多种益生菌的联合作用可能更强。我们相信,在不久的将来,我们将看到针对不同年龄、性别、地区和疾病的精准治疗方案。另一方面,益生菌不仅可以作为药物补充剂,还可以作为食品添加剂,推动了功能食品产业的发展。然而,益生菌在食品中的应用在生产、发酵、储存、运输等方面面临着巨大的挑战。益生菌载体除了常见的乳制品外,水果、蔬菜、谷物、肉类等非乳制品也逐渐发展成为益生菌食品。益生菌食品和益生菌药物补充剂具有不同的特性和功能。相信在不久的将来,针对不同人群的益生菌将会越来越多样化,以满足人们不同的需求。

4.2 植物提取物

迄今为止,据报道来自植物的提取物,比如水果、茶叶、蔬菜和中药,可以调节肠道微生物群,抑制白色脂肪生成,促进脂肪分解和肌肉生热(表2)。南蛇藤醇,中药提取物,通过调节高脂饮食下的肠道菌群,降低肠道脂质吸收,拮抗肥胖。柴胡提取物提高了Ruminococcus gnavus的丰度,降低了Bacteroides acidifaciens的丰度,而Bacteroides acidifaciens对促进肝脏FGF21-PGC1/GLUT1、改善HFD诱导的脂质紊乱必不可少(图6)。另一项研究表明,辣椒素增加了Bacteroidetes、Bifidobacterium和Akkermansia的丰度,降低了Ruminococcus的丰度和Firmicutes/Bacteroidetes的比例,以对抗HFD诱导的肥胖。Jeone等人发现,从黑参中分离出的人参皂苷(Rh4/5和Rk1)可以调节脂质和糖代谢,对抗2型糖尿病。此外,野生草莓、黑莓和欧洲蓝莓的叶提取物已被证实可以调节肥胖或糖尿病小鼠的血糖。总的来说,随着纯化技术的发展,不难想象将来会有更多具有或不具有类似结构的植物提取物被报道来抵抗肥胖和肥胖相关的代谢综合征。然而,植物提取物的不稳定效果受地理、环境、纯化方法、用量和使用时间等因素的影响。因此,植物提取物的广泛临床应用仍面临许多挑战。

表2 植物提取物抑制高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重增加。

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4.3 运动

在这篇综述中,我们使用PubMed检索近5年来以运动和肥胖为关键词的英文文章,共检索到相关文献14379篇。大量的评论和实验研究为运动促进减肥提供了强有力的科学依据。更重要的是,无论是实验动物还是临床研究,这些成功的发现都增加了肥胖和疾病患者的信心。接下来,我们再次使用PubMed以运动和肠道菌群为关键词搜索近10年的英文文献,共发现705项研究。有趣的是,其中近5年来有607篇文章与微生物研究的流行趋势密切相关,这并不意外。在过去的5年中,以运动、肠道菌群和肥胖为关键词检索了182项研究,表明运动和细菌相互作用抑制或减轻肥胖的机制仍在研究中。当然,该数据只能用作部分引用。

众所周知,运动可以调节人体健康,所以运动可以积极调节肠道菌群就很容易理解了。2014年,运动首次被证实可以调节人体肠道微生物组成。最近的研究发现,运动可以改善微生物群的多样性,增加丁酸产生菌和短链脂肪酸的生成。三周的正常训练和高容量训练降低了Pasterellaceae, Lachnoclostridium,Haemophilus的丰度,R. callidus的丰度增加。此外,研究人员发现,在糖尿病、肥胖和正常小鼠中,运动可能会对肠道菌群产生不同的影响。同时,运动强度、运动方式和运动时间都是不同生理条件下微生物调节的影响因素。六周的耐力锻炼提高了瘦人的粪便中短链脂肪酸含量,而却没有提高肥胖个体的。然而,一旦运动训练停止,由运动引起的微生物群变化在很大程度上被逆转。对88名超重或肥胖的参与者进行了随机对照试验,结果显示运动强度与Shannon多样性指数相关,而心肺健康和脂肪量与α多样性无关。此外,与高强度间歇训练相比,中等强度长时间连续训练在减少腹部内脏脂肪方面没有量上的优势。另一项随机对照试验表明,中等强度的耐力训练和力量训练作为肥胖/超重妇女标准孕期护理的一部分,可能是有益的。最近的一项研究表明,有氧和抗阻训练结合改善了HFD导致的菌群失衡,包括上调Parabacteroides、Bacteroides和Flavobacterium,他们与有益的代谢组学相关,并调节肠-肝轴以维持BA稳态。

根据以往的研究不难发现,饮食和运动对肠道菌群结构和代谢产物有一定的交叉影响。而且,在不同的生理状态下,饮食或运动调节新陈代谢、抑制肥胖的优势是非常有限的。因此,我们推测,充分利用单一干预模式的优势,准确制定饮食和运动干预手段,可能是近期最具潜力的减肥策略之一。值得一提的是,有相关证据支持这一猜想。纤维素纳米纤维结合运动增加了与丁酸产生相关的 Ruminococcaceae和Eubacteriaceae的丰度。同时,纤维素纳米纤维提高运动表现。另一项有趣的试验表明,与信号交互作用相比,只有高蛋白饮食和抗阻运动组合组的肥胖老年人(55-80岁)的去脂体重显著增加。

值得思考的是,虽然肠道菌群可以通过外源手段(益生菌、益生元、运动等)调控,但其影响与干预时间密切相关,菌群随时可能逆转。因此,饮食干预可以从根本上塑造健康稳定的菌群,而运动等其他干预则有助于保持菌群平衡。总的来说,饮食与运动相结合可能在抑制肥胖方面有更广阔的前景。从长远来看,坚持运动和均衡饮食在预防肥胖等疾病方面具有更强的优势。

4.4 FMT

迄今为止,FMT的研究大多来自小鼠。另一个关键问题是,来自捐赠者的有害细菌也可以被移植到接受者体内,给患者带来有害影响。因此,特异性抑制肥胖的细菌移植是否能在避免有害细菌向受者传播的同时达到控制肥胖的效果尚不清楚。一个有趣的结果表明,将粪便从瘦鼠转移到高脂饮食诱导的肥胖小鼠,小鼠体重增加更多,并不像预期的体重减轻。我们推测,可能存在一种未知的补偿效应,可能推翻通过FMT治疗肥胖的基本原理。因此,在对微生物功能和FMT缺乏全面认识的情况下,有必要谨慎地将FMT应用于临床实践。因此,供体菌群的选择和保存、安全性评价、剂量、饮食调节和许多其他问题必须进行全面的评估,FMT可以成为控制人类肥胖的有效工具。令人鼓舞的是,随着洗涤菌群移植和选择性菌群移植的出现,我们相信FMT在临床应用中将更加有效和安全。 

未来发展趋势

综上所述,微生物代谢物与肥胖密切相关,可能存在于食欲、脂糖代谢和能量消耗中。换句话说,饮食、运动、微生物菌群和微生物代谢产物与肥胖的发展直接或间接相关。问题的起因也是解决问题的突破点。近年来,饮食干预、益生元、益生菌、运动、FMT和手术治疗是控制肥胖的主要抗肥胖方法。然而,仍然存在许多问题和挑战。

以往关于肥胖与微生物的研究主要是对粪便微生物的研究,对小肠微生物的研究较少。大部分营养物质在小肠中被吸收,特别是在空肠中,不可消化的物质(如纤维)在后肠中被微生物发酵。因此,但由于取样技术,小肠生理和微生物区系的研究仍然是一个主要的挑战。探索粪便微生物与肥胖的关系仍有一定的局限性。将膳食结构与肠道功能相结合可能是解决肥胖相关问题的有效途径。此外,物种和个体之间的差异以及代谢偏差都阻碍了这些结果从啮齿动物模型到人类的转化。尽管对微生物代谢物和微生物间对话机制的认识有限,但近年来微生物代谢物诱导肥胖的机制已经被揭示。

值得注意的是,一项研究报道了潜在的条件致病菌(如Fusobacterium和Escherichia-Shigella)在肥胖人群中急剧生长,对人类健康构成潜在风险。因此,我们不应忽视条件致病菌或致病菌在肥胖个体中的重要作用。细菌的生长繁殖离不开营养物质,找到营养物质的特定靶点,切断营养来源,抑制致病菌的生长,可能为控制肥胖提供新的途径。

此外,缺失trem2基因导致小鼠脂肪细胞肥大、体脂积累和葡萄糖耐受不良,这是通过抑制脂相关巨噬细胞(LAM)实现的。我们推测微生物及其代谢物可能是调节肥胖基因的桥梁之一。但这一猜想仍然需要大量的实验来揭示潜在的关系。如果这项研究得以建立,基因和微生物之间的相互作用可能会在控制肥胖方面提供令人惊讶的结果。近年来,有关肠-脑轴、肠-肝轴、肠-胰岛轴、肠-脂肪轴、肠-肌肉轴的研究已有报道。肠道菌群及其代谢物在人体不同部位促进或抑制肥胖的潜在作用有待进一步探索。进一步阐明特定部位特定菌群的调控作用,有望实现对特定部位代谢异常的调控。

复杂的生物因素(微生物群;遗传学;生物钟等)、生活环境(饮食环境、工作场所、食品市场、全球变暖等)和社会因素(政策、经济体制、饮食文化)都对肥胖产生影响。俗话说,一方水土养一方人(细菌)。那么肥胖的这些因素是否可以归因于对微生物群的影响,也就是说微生物是否可以作为其他因素引起的肥胖的靶物质(桥梁)。也许在不久的将来,我们会惊讶地看到微生物的更多功能被用于人类研究。

总的来说,在肠道细菌控制肥胖的机制以及在识别潜在的预防肥胖的靶点方面仍有许多不足。特别是,导致肥胖的因素有很多,而且微生物之间的相互作用极其复杂。在不健康的情况下,FMT、益生菌、益生元等方法可以在短时间内改善菌群的不平衡,但缺点是一旦停止干预,患者恢复正常饮食,所获得的优势菌群可能会慢慢消失。因此,多种方法的结合(如均衡饮食和科学锻炼;益生菌和益生元)是维持菌群稳定状态不可忽视的,可能在调节机体代谢方面发挥乘数效应。

原文链接:https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/10408398.2021.1986466

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