7月11日，Vertex宣布将以3.2亿美元现金收购ViaCyte，获得其临床阶段糖尿病干细胞疗法品种。其实Vertex自己也有相关产品，公司在该领域的核心优势在于异体干细胞已实现商业化产能，以及拥有干细胞移植后快速起效的技术。原本Vertex在该领域的临床进度排名第2，仅次于ViaCyte，特别是在最新一代用基因编辑过的，无需免疫抑制的异体干细胞疗法领域。一旦成功收购，Vertex将成为该领域绝对龙头，实现产能、技术以及进度的三重领先。
1型糖尿病科普(T1D)
全球约5.4亿糖尿病患者，其中1型糖尿病(T1D)占比5~10%。T1D与2型糖尿病(T2D)不同，属于自生免疫疾病，是由T细胞、自免抗体介导的针对islet细胞的攻击，造成islet细胞死亡，以至于身体无法产生胰岛素。此外，自免抗体还会直接攻击胰岛素。而胰腺中的beta Islet是身体里唯一可以分泌胰岛素的细胞。所以除了胰岛素补充法，其他T2D的药物对T1D无效。 T1D发病原因比较复杂，至今并未完全解析，但很多证据表明与基因相关，因此大部分患者会在婴幼儿、儿童时期发病，又称儿童糖尿病。其症状大多与2型糖尿病相似，即由胰岛素缺乏引发的高血糖和相关并发症，包括口渴、尿频、体重下降、视力模糊、伤口愈合困难等。
T1D当前SOC以及未满足需求
当前的标准疗法基本上局限于胰岛素补充疗法。但由于血糖在体内的含量时刻都在波动，所以胰岛素的剂量很难控制好。患者需长期佩戴器械，实时观测体内血糖含量从而调节胰岛素剂量以防止血糖过高或者过低。
据资料显示，大约有15%的糖尿病患者会因胰岛素计量控制不当，出现低血糖昏迷。如救治不及时则会导致死亡。正常人出现低血糖会伴随头晕、心悸、疲劳、流汗等症状。但有大约25%的T1D患者由于肾上腺素分泌障碍而无法在血糖过低的时候出现以上症状，即无法感知自己处于低血糖的危险状态，学名hypoglycemia unawareness无知觉性低血糖综合征。因此患者不能及时应对低血糖状态，对生命造成严重威胁，致死率约4~10%。 
其他适用于2型糖尿病的非胰岛素疗法，包括二甲双胍、GLP-1、DPP4、inhibitors仅在不到5%的T1D患者中作为超适应症使用。
由于islet细胞还有很多其他调节代谢平衡的功能，例如分泌一些其他的生长激素。所以针对islet细胞的功能治愈，相对单纯胰岛素控糖疗法会有更全面的疗效。
干细胞移植疗法
目前可行性最强的治愈疗法为islet/beta细胞移植。Islet细胞相对整个胰腺更容易获得，手术形式是微创，且可多次移植。相对基因疗法有更多的临床研究和经验累积。研究表明至少有10%~500万T1D患者无法通过胰岛素有效管理血糖，因此更适合做细胞移植。 所谓islet移植，就是从脑死亡患者遗体中的islet细胞从胰腺中提取出来。在体外处理后，通过门静脉递送入肝脏，在肝脏中的毛细管中存活、分泌胰岛素。
关于人体islet细胞移植的研究可以追溯到1980年，至今已有超过40年历史。据Collaborative Islet transplant registry (CITR)报道，1999~2015年期间，全球已进行过超过1000例相关手术。
islet干细胞移植历史数据
TRIMECO研究：islet细胞移植vs.胰岛素治疗 
该研究将患者分为“直接移植”和“先接受胰岛素治疗再cross-over到移植组”，并对疗效做出两种对比研究。 1）移植vs.胰岛素治疗效果 
2）移植后vs.移植前(基线)
从上图8组数据可以看出： 1）HbA1和C-肽在islet移植后6个月明显降低、上升，说明血糖控制好，而胰岛素组则在这半年内没有太大变化； 2）islet移植组超过80%患者不再出现严重的低血糖，而胰岛素组在6个月内全部发生过低血糖事件； 3）移植组胰岛素依赖程度明显降低，而胰岛素组，可想而知并无任何变化； 4）移植后vs.基线的数据趋势与上述3条类似。
islet干细胞移植长期随访数据
21世纪islet移植的综合疗效/临床数据总结(Kevin Verhoeff,2021) 1）大部分临床研究由科研机构发起； 2）10年islet移植存活率达78%； 3）5年持续胰岛素脱离率高达50%~80%； 4）几乎完全根除严重低血糖现象，且无知觉性低血糖综合征发生率降低70%~100%。 
另一项由加拿大Alberta大学的James Shapiro教授发起的长达20年的随访研究(对比不同细胞存活率患者的疗效)再次证明了： 1）通过移植islet细胞，大部分患者是可以长期脱离胰岛素依赖，但总体脱离率又会随着时间下降；
2）移植成功后长期血糖控制良好，患者存活率高，几乎可以完全避免低血糖风险； 
3）但是由于细胞在体内的存活率/持续时间受限，不少患者可能需要进行多次移植；总的来说，细胞移植存活率越高，治疗效果越好； 注：移植细胞持续存活=存活时间长达随访期的90%
综合数据：
Vertex在islet干细胞领域的布局
2019年9月Vertex宣布以9.5亿美元现金收购SemmaTherapeutics，正式进军糖尿病治愈领域，主要针对欧美地区约250万的目标患者。 Semma两大核心竞争力： 1）拥有较高的beta细胞(fully differentiated)产能：即便是在实验室条件下也可以大批量生产细胞("We’re the only company that has shown we can make fully differentiated islet cells at industrial scale, and while still early days, we’ve now shown that these cells can produce remarkable clinical benefit.")； 2）拥有自己的细胞包裹技术，可以使细胞免受自身免疫攻击，从而实现免疫抑制剂free(由于异体细胞移植以及T1D患者本身自免系统对beta细胞的攻击，接受移植的患者需长期使用免疫抑制剂，并且承受该类药物带来的副作用)。 Semma的beta细胞生产放大技术源于哈佛干细胞再生生物系的Douglas Melton教授，该实验室在糖尿病领域的核心3大研究方向为：1）In vitro generation of stem-cell-derived beta cells，2）Immune modeling of Type I diabetes，3）Engineering protection of beta cells from the immune system。 
2022年7月11日，Vertex再次出手，收购行业中进度领先的ViaCyte，进一步巩固龙头地位。 据粗略统计，目前至少有16家企业正在布局商业化T1D的细胞疗法，其中还包括了礼来(Eli Lilly)与诺和诺德(Novo Nordisk)两大糖尿病巨头。在这众多的竞争对手中，Vertex管理层曾多次强调公司的核心竞争力就是其高效的细胞生产技术，目前在行业中还没有被超越。在此基础上，公司近期又宣布将在波士顿扩建34万sqf的研发基地，支持其CGT的研发和生产，该基地将容纳500多名员工，预计2025年完成扩建。
VX-880初步临床数据
Vertex的islet干细胞疗法VX-880已经进入临床，但还在比较早的1/2期POC阶段，目前已有三名患者的初步临床数据： 
第一名患者：半剂量，在第270天实现胰岛素脱离，HbA1c~5.2%； 第二名患者：半剂量，第150天时体内C肽含量从0提升至202pmol/L，外源胰岛素需求降低30%，HbA1c降至7.1%； 第三名患者：全剂量，已完成移植。 安全性方面： 目前没有因VX-880直接导致的SAEs(特别是严重的低血糖)。大部分AE为轻中度，且更多是免疫抑制剂带来的副作用。 结论：前两名患者的临床数据正式确立POC，IDMC推荐可以给接下来的患者使用全剂量，然而此时FDA却下达了“临床暂停clinical hold”的指令，称其原因为“没有足够信息支持剂量提升”(或与相应的免疫抑制剂使用量有关)。经过分析，FDA最终移除了该暂停令。 
上图为第一名患者在第150天时的临床数据： 空腹C肽含量为404pmol/L；HbA1c下降至6.7%；外源胰岛素使用量降低92%。
注:
1）公司未披露全剂量，估计大约为≥10^9 cells/患者；
2）胰岛素脱离=至少一周不使用外源胰岛素。
异体干细胞移植还有哪些问题
虽然islet移植疗法已有超过40年历史，且目前也有许多biotech开启了商业化之路，但该疗法还有许多挑战，常见的问题包括： 1）遗体捐赠量不够，通常两个捐赠者对应一个受赠者； 2）islet细胞的批量生产/提取； 3）细胞在体内的存活率以及存活时间(10年以上移植存活的案例目前占少数)，是否需要多次移植，相关费用是否可承受； 
4）使用免疫抑制剂带来的众多副作用，包括慢性肾病、致命感染、致癌等；虽然对于免疫抑制带来的副作用有不少的管理方案，但无疑也给患者增加了很多不必要的负担，因此islet移植技术的下一个里程碑就是研发具有“免疫逃逸”功能的islet细胞/装置。 
解决问题的方案
长期使用免疫抑制剂的潜在风险如下：
行业内对于解决免疫系统对异体islet攻击主要有以下两种方法： 1）将islet细胞包裹在biocompatible的生物材料中，形成物理保护层，属于细胞+装置； 2）直接对移植的islet细胞进行基因编辑，去除会引起免疫反应的基因，例如HLA等。 
3）目前Vertex的细胞包裹品种预计2022年提交IND，VIACYTE的同类品种已在临床2期，并在2021年发文章。 
4）Vertex的基因编辑品种还在临床前，ViaCyte与CRISPR合作的同类品种于2022Q2完成第一例患者给药。 
Viacyte临床数据
值得注意的是ViaCyte的Science Advisors Board中一位重要的成员是James S. Shapiro, M.D., Ph.D.，正是我们之前提到的“20年的随访研究”的科学家。他同样也是VC-02临床研究的PI。2014年ViaCyte首先做了一个带有“免疫防御”包裹的品种VC-01的临床研究，而最终研究完结并未公布临床数据。不少证据指向VC-01的“免疫防御包裹”导致foreign body response以及胰岛素分泌不足等问题。因此2017年公司开启另一项研究，用的是VC-02(PEC-Direct)，也就是血管可以穿透/没有免疫防御效果的包裹，因此治疗需要搭配免疫抑制剂。
下面的数据解读来自于这项2017年的研究，该研究基于15名患者的数据。
安全性方面：第一年内共有175个AE，其中三个为SAE，均与使用免疫抑制剂相关；5名患者由于疗效不显著(C肽低)退出研究，目前没有发现癌变案例。 疗效方面：不管是从C肽含量、低血糖意识、血糖含量、胰岛素依赖度方面都有明显改善。
但是只有1名患者一年内可以降低超过50%的外源胰岛素依赖，总体胰岛素依赖度降至80%，目前暂无任何患者实现胰岛素脱离。就这一点来看似乎不如VX-880，但VX-880目前仅公布了两名患者的数据，样本量差距太大。 
行业竞争格局
目前我们整理了全球7家企业布局的T1D细胞移植疗法，进度最快的三家为ViaCyte、Vertex以及Sernova，其中ViaCyte进度最快，临床1/2期包裹移植品种已经有数据读出并发表两篇文献，另外其基因编辑品种也已进入临床1期。 
除上表7个企业外，还有NextCell Pharma AB、Osiris Therapeutics、Mesoblast、Orgenesis、Beta-O2、PharmacyteBiotech以及Eli Lilly和Novo Nordisk两家糖尿病巨头pharma也参与到其中。
疗效方面： Vertex CEO Reshma Kewalramani曾表示：ViaCyte入组的患者病情严重程度不如Vertex的患者，且ViaCyte公布的9个月~1年后的数据。而Vertex仅90天就可以看到明显疗效，这是因为公司用的是完全分化成熟的细胞，一旦移植到体内便可以马上开始产生疗效，目前只有Vertex一家企业拥有这种技术。另外，公司细胞产能目前在行业内暂无人能及。
产能方面： 通常每位患者按照11000IEQ/kg体重移植，或每次移植40万个islet细胞(不同患者可能需要多次移植)。因为细胞疗法不同于药物治疗，其产品销售潜力更多取决于公司的产能，即销售上限为满产满销，而非仅仅只看市场空间和渗透率。T1D市场空间非常大(即便只考虑其中严重低血糖风险的患者)，但由于每家企业产能有限，所以如果产品疗效、价格(CGT都不会太便宜)差异不大的情况下，便不会有太激烈的正面竞争，最终呈现“产能为王”的局面。
行业产能情况： 初代islet细胞移植疗法免不了使用免疫抑制剂，需要承担副作用，以及前文提到的其他许多还没有解决的问题，患者是否会愿意为此买单，市场最大的美国目前还没有医保覆盖相关疗法等等因素，其实也大幅限制了初代细胞移植疗法实际的天花板。 定价方面： 参考前文提到的TRIMECO研究(遗体捐赠，非干细胞批量生产)，中位半年治疗费用约5.2~5.3万欧元，同期胰岛素治疗仅需185欧元。移植费用中占比最大的是细胞分离步骤，超过3万，占比65%。 
现在大部分准备商业化的品种都是利用各类干细胞分化而来，从而省去对胰腺来源的依赖以及islet分离的步骤，避免这部分成本。目前在美国大部分的干细胞疗法价位在5000~50000美元区间，其中需要体外诱导、扩增的异体干细胞疗法费用大约在1.5~4.5万美元区间，不过很少有商业化产能。
总的来说，异体干细胞治愈1型糖尿病的效果是无需置疑，但过程中还是有许多需要解决的问题，其中最关键的就是细胞存活率以及免疫抑制剂的使用。ViaCyte的基因编辑品种目前已进入临床，Vertex对它的收购可以加速该品种的研发进度。我们非常期待这款不再需要使用免疫抑制剂的品种。
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