【柏林患者，伦敦患者，圣保罗患者，精英管制员...他们的存在证明了艾滋病毒不是不可战胜的。使艾滋病病毒真正死亡的可能是有效的治疗方法、先进的生物技术或特殊药物，但最终战胜传染病的法宝必须是疾病预防和控制策略。]
“性感染的最低年龄只有13岁，最大的是86岁。”
提到这两个数字，北京佑安医院感染中心性病艾滋病门诊主任孙立军看起来很沮丧。
13岁，在恋爱的心情中；86岁，一个老人。他们不应该被艾滋病毒“捕获”，更不可思议的是通过性。
可能有人会认为这只是两个极端的情况。然而，中国疾病预防控制中心性病艾滋病防治中心主任韩根据自己的了解告诉我们一个更令人担忧的现实:“我们最近组织的一项调查显示，一小部分中学生在网上找到了‘伴侣’，并发生了性关系。”韩说，老年人主要集中在农村，特别是西南地区，花钱买蔬菜进行性行为可能已经发生。这些都为艾滋病的性传播埋下了隐患。
2020年12月1日是第33个世界艾滋病日。来自诊疗一线和全国的调查数据都指向一点:艾滋病已经进入性传播阶段。
“防控很难。”韩习惯用数据说话:虽然2019年我国因吸毒报告艾滋病病例不到2000例，处于较低水平，但由于性传播，艾滋病疫情防控形势依然严峻。
艾滋病毒正在更加“悄悄地”传播。
这只是其中之一。艾滋病病毒有太多“隐藏的角落”。
它引发了免疫系统的崩溃，但人类却无能为力
紫色肉瘤，看起来像成熟的樱桃。
1981年，数十名卡波西肉瘤患者同时出现在纽约和美国加州。聚合引起医学界警惕:会不会是传染病？
随后的患者表现出不同的症状:细菌或真菌感染、罕见的肺炎、低得可怕的血小板、侵袭性淋巴瘤...
虽然症状多样，但却很常见:免疫系统被“歼灭”。
艾滋病的名字来源于此:获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。但是人们仍然不知道是什么引发了免疫系统的崩溃。
源头是两年后发现的。1983年，法国巴斯德研究所和美国国家癌症研究所的学者独立分离出了艾滋病的病原体，即臭名昭著的艾滋病病毒。他们的研究成果分别发表在《科学》和《自然》杂志上。
罪魁祸首的发现并没有阻止人类社会对艾滋病的扼杀。到1986年底，在近2.9万名被诊断为艾滋病的美国患者中，有2.5万人死亡。
甚至“零号病人”的发现也没有带来任何转机。一个做空姐的加拿大男同性恋，被认为是“零病人”。人们普遍认为他是第一个将艾滋病带出非洲的人。
然而，持续的病毒溯源和新发现，更进一步推动了“0号”。
“后来，病毒追踪工作已经被全球网络追踪了。现在我们知道，艾滋病毒实际上始于20世纪30年代的非洲，从动物到人类。”贝利·马丁奖获得者、广州市第八人民医院传染病中心主任蔡伟平说，艾滋病病毒的发现可能比人类社会“零病人”的出现晚了50多年。
无数证据表明，人们发现的所谓“病人零”可能只是一个中间环节，可追溯性远未结束。
1996年以前，无论是面对其他疾病的“隐身”，还是被发现后的猖狂，对艾滋病的认知和分离都没有缓解医生和学者因艾滋病而产生的挫折感。
“那种挫败感很强烈，30年来一直记得。”中国医学科学院北京协和医院传染病科主任李太生在不久前举行的以“艾滋病免疫重建和免疫恢复”为主题的象山科学大会上表达了很多感慨:“1993年我去法国学习艾滋病治疗时，总觉得很无奈，因为我遇到的病人大概一年后就要换一批。就像这次我们当初去武汉治疗新冠肺炎肺炎患者一样，面对患者的死亡，我们束手无策。”
幽灵般的“返老还童”:刚从死亡中逃脱，跌入慢性炎症的“漩涡”
1996年，美籍华裔科学家何大一提出了著名的“鸡尾酒疗法”，即使用三种或三种以上抗病毒药物共同治疗艾滋病。
在此之前，来自世界各地的科学家已经研究了艾滋病毒的行为模式、爱好、入侵途径、攻击手段甚至弱点。
艾滋病有一把进入人体的“钥匙”，主要是打开“CD4标记”的“锁”。
HIV主要攻击人体的CD4细胞。由于是RNA病毒，它会“自带”工具酶进行反转录(从RNA到DNA)，DNA会渗入宿主的细胞核，永久插入宿主染色体。
CD4细胞被HIV占领，成为HIV的据点，在“喂养”大量病毒后相继死亡。
从发现、鉴定、分离，到找出它的细节和方式，似乎艾滋病病毒“生命链”中的每一个环节都被“破解”了。
发明了核苷类逆转录酶抑制剂，人们抓住了艾滋病病毒的“生命之门”:只要抑制其逆转录酶，阻止其转录成DNA进入细胞基因组，打破关键环节，就能把“死亡”拒之门外。
意想不到的事情接连发生。最神秘的是艾滋病毒的突变。
它的频繁变异不仅导致耐药性，也使得艾滋病疫苗的诞生越来越渺茫。
哈佛医学院教授杰罗姆·格罗普曼(Jerome Gropmann)评论说:艾滋病病毒是一种高度突变的病毒，通过突变使药物无法找到靶点(逆转录酶)，这就是耐药性。
“鸡尾酒疗法”的结合克服了耐药性问题，使首次控制艾滋病成为可能，成为艾滋病的标准治疗方法。
人们很高兴地看到，病毒载量一直在下降，直到检测显示“阴性”，但一旦停药一段时间，它就会回来。
“返老还童”成了治愈的噩梦，也让艾滋病患者承受着高昂而长期的治疗成本和沉重的副作用。
最后人们才意识到，艾滋病毒像“鬼”一样挥之不去。
“长期接受治疗的患者通常会受到慢性疾病的困扰，如心血管异化以及神经系统、肾脏和肝脏的问题。老年人也会患严重的骨质疏松症。”李太生表示，在“后鸡尾酒疗法”时代，引起慢性炎症和免疫异常激活是用药物抑制病毒的代价，而艾滋病药物能否缓解或克服这些效应，已成为其疗效评价和新药研究面临的重要问题。
临床上，医生可以综合考虑患者的临床情况、经济条件、用药禁忌症和不良反应，给出不同的“鸡尾酒”方案。
在新药研发中，提高药物疗效、服用方便、降低毒副作用是目标。目前重点研究开发新的靶向药物和长效药物。比如每周吃一次药片就是一个很好的发展。
为了减少毒副作用，国内很多团队都试图从中医中寻找突破口。
“我们团队尝试用中药治疗类风湿关节炎，用雷公藤多苷片对艾滋病患者进行临床试验，结果显示CD4明显提高。”李太生表示，自2015年以来，该团队与企业合作，开始对中药片剂中的活性成分(乐藤舒)进行进一步研究，并一直在招募患者进行临床试验。
没有巧合。上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲教授介绍，上海市公共卫生团队正在探索中药“老药新用”的可能性，寻找甘遂中的活性单体物质，明确药物作用机制，即将开展药物临床研究。
既然造成这一切的原因都是免疫缺陷，那么被艾滋病毒摧残的淋巴细胞还有机会重获生机吗？
由中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心传染病内科主任王辅生带领的10万名患者12年随访分析显示，艾滋病病毒对CD4细胞的“屠杀”一旦越过“红线”，即使12年后也无法恢复到正常水平。他们将新诊断的艾滋病患者的CD4细胞水平分为五组。结果表明，如果CD4细胞水平超过500/立方毫米，治疗后，CD4细胞将迅速恢复，整个系统将趋于平衡。但如果小于200/立方毫米，即使病毒得到控制，患者的免疫力仍然难以恢复。
这种大规模、长期的调查研究，为艾滋病病毒的破坏力提供了确凿的证据:艾滋病病毒不仅杀死CD4细胞，还破坏其调理能力。
“需要支持受损的免疫系统。”多年来，王辅生领导团队开展了整体过继免疫治疗的研究，希望“重建”艾滋病毒感染者的免疫力，收集健康直系亲属的细胞并返还给患者，以增强或提高患者的免疫力，帮助控制疾病并发症。
在药物预防方面，艾滋病治疗也取得了新的突破。葛兰素史克公司开发的长效艾滋病毒整合酶抑制剂已被用作非洲妇女感染艾滋病毒的预防药物。只需要两个月注射一次，就可以起到预防和保护作用，甚至可以作为疫苗使用。
根据专业媒体《生物谷》总结的近期HIV前沿研究进展，《科学》发表了美国学者关于体外重建HIV复制整合过程的研究，进一步掌握了HIV的作用机制。此外，在免疫细胞治疗和病毒潜伏机制的研究方面也取得了一些突破。
在人类毒战中，《孙子兵法》中的三十六计很有可能会时不时上演
艾滋病毒幽灵般的“重新出现”，让学者们想尽办法追捕，试图找到它的藏身之处。
1981年参与治疗艾滋病患者的哈佛医学院教授杰罗姆·格罗普曼(Jerome Gropmann)在回忆文章中记录了这段历史:1997年，约翰·霍普金斯医学院和霍华德·休斯医学研究所的研究员罗伯特·西尔西亚诺(Robert Silciano)发表了一篇论文，利用自己发明的一种非常灵敏的测量技术，在记忆T细胞中发现了HIV病毒。艾滋病毒在记忆性T细胞的DNA链中保持休眠状态，这样就可以避开鸡尾酒药物，稍后重新激活，开始破坏免疫系统。
“Silesiano告诉我，他仍然记得第一次在接受HAART治疗的患者的记忆T细胞中发现潜伏病毒。”杰罗姆·格罗普曼(Jerome Gropmann)在文章中写道:“当时，主治医生认为病人是可以治愈的，他在所有可以想象的地方都做了活检，没有发现病毒存在的迹象。研究人员从患者身上提取了20支试管的血样，分离出T细胞，并将其放入容器中。接下来，研究人员将样本与未感染的细胞混合。如果健康的T细胞被感染，病毒就可以繁殖并被释放。如果检测到病毒，试管的颜色就会变成蓝色。”
有一天，一个研究生破门而入，宣布集装箱已经变成蓝色！这种冰蓝色锁定了艾滋病毒最后的“藏身之地”，但也印证了人们不愿相信的事实:即使采用抗逆转录病毒疗法，病毒仍会在体内存活，无法根除。
“目前的治疗方法可以持续抑制艾滋病病毒的复制，在没有检测到其存在的情况下就可以达到效果，但不能消除持续潜伏的病毒。”清华大学万科公共卫生与健康学院副院长张教授表示，这是目前艾滋病无法治愈的主要原因。
只有找到“老窝”，才能根除。
2012年，提出了“诱蛇出洞”的方法，通过重新激活休眠的病毒，药物或免疫系统可以识别并清除它们。
凭什么醒来？该理论的支持者使用了一种叫做伏立诺他的药物。近年来，寻找吸引蛇的药物成为艾滋病研究的前沿。
张团队与清华大学药科大学同事合作，从受体激动剂入手，通过计算机辅助、基于结构的药物设计、先导化合物的虚拟筛选和优化，合成了约200种不同结构和生化特性的小分子化合物，初步证明小分子在激活病毒储存和增强NK细胞介导的抗病毒免疫方面具有巨大潜力。“在激活和清除艾滋病患者潜在病毒数据库的安全性和有效性方面，新的小分子仍然需要深入的机制分析以及临床前和临床评估。”张对说道。
艾滋病病毒和人体的相互作用可能比想象的要复杂。在人类毒战中，《孙子兵法》三十六计很有可能会时不时上演。
随着生物技术的进步，越来越多意想不到的事情接踵而至。
比如最初被认为是人体重要抗病毒因子的ⅰ型干扰素，在动物实验中被证明是HIV破坏免疫系统的帮凶。
马里兰大学医学院人类病毒学研究所的教授苏丽珊带领一个小组做了一个“测试”ⅰ型干扰素的实验。“这很有趣。去除后病毒复制增加了5-10倍左右，说明I型干扰素衍生物抑制了病毒复制，但拯救了人体免疫细胞:T细胞的功能恢复了，骨髓中的造血干细胞和肠道中的稳态也恢复了。”苏丽珊在香山科学大会上讲述了这一发现。
“秘密”内鬼是否只有干扰素ⅰ型，侦察继续。
柏林病人，伦敦病人，圣保罗病人，精英控制者...艾滋病毒真的快死了吗？
几年来，“治愈”从未应用于艾滋病患者。
但是“柏林病人”出现了...
2007年，患有白血病和艾滋病的蒂姆西·雷·布朗接受了骨髓移植，然后艾滋病毒奇迹般地从他的身体里消失了。
CCR5基因缺陷会让艾滋病抢先进入人体细胞，而布朗的骨髓捐献者就有这种先天性缺陷。
基因编辑和细胞移植打开了治疗艾滋病的大门。
2016年，《伦敦病人》重复了布朗的奇迹。
但是他们的运气被认为是不可复制的。
除了很难找到匹配的骨髓，并不是所有成功的匹配都让病毒消失了。再灌注的免疫细胞能否在患者体内存活和增强是关键。也有过类似的治疗，但是患者的病毒并没有被消灭。
天然的CCR5基因缺陷系统很难发现，人工基因编辑技术可能会弥补“短板”。
2019年9月12日《新英格兰医学杂志》在线刊登了北京大学生命科学学院邓宏奎教授、解放军总医院第五医学中心胡琛教授、首都医科大学附属佑安医院吴昊教授等。，利用CRISPR基因编辑技术使人类造血干细胞中的CCR5基因失活，并将编辑后的干细胞移植到患有急性淋巴细胞白血病的艾滋病患者体内。
在美国，利用ZNFs基因编辑技术对血液和骨髓干细胞进行转化，并对CCR5灭活干细胞进行再扩增，有望帮助艾滋病患者形成具有抗病毒能力的免疫系统。
2020年，更喜人的消息传来，巴西圣保罗一男子接受了特殊药物治疗(抗逆转录病毒药物+烟酰胺)，停药66周，但仍未查出艾滋病病毒。
在接受相同治疗的5名患者中，只有“圣保罗患者”有效。无论他是否会成为世界上第一个通过药物治疗治愈的艾滋病患者，他仍然对通过药物治愈艾滋病给予了极大的鼓励。
人类的毒斗了近半个世纪！艾滋病毒一直很顽固。
但是，在人类种族中，有一群人能够紧紧“锁定”将HIV插入基因组的序列。他们被称为“精英控制者”，即使感染了艾滋病毒也不会生病。
哈佛医学院的一位副教授在日出之前在《自然》杂志上发表了一项研究，发现在这些精英控制者中，病毒往往会整合到人类基因组的特定区域，在这些区域中病毒转录受到抑制。
利用最新的测序技术，研究小组准确地绘制了完整的艾滋病毒基因组在人类基因组中的位置，并比较了64名优秀的HIV-1对照者和41名ART患者细胞中的前病毒。前者的序列大多驻留在“基因沙漠”中。
柏林病人，伦敦病人，圣保罗病人，精英控制者...无论是个案还是少数，它们的存在证明了艾滋病毒并非不可战胜。使艾滋病病毒真正死亡的可能是有效的治疗方法、先进的生物技术或特殊药物，但最终战胜传染病的法宝必须是疾病预防和控制策略。
“2019年，中国制定了《遏制艾滋病传播实施方案》，真正让艾滋病防治工作由多个部门共同承担。”韩举例说，青年学生项目是教育部牵头的，收到了不错的效果。
可以看出，在缺乏有效预防疫苗的情况下，政府领导、部门齐心协力、社会参与，以健康教育为基础的综合防控措施可以有效控制艾滋病的流行。(张家星)
