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糖皮质激素在肾脏病中的正确使用

2021-02-23 17:50 阅读:13

爱德华·肯德尔和塔德乌斯·赖希斯坦在19世纪30年代发现了可的松(“化合物E”或1羟基脱氢皮质酮),并在19世纪40年代纯化和合成了它

“化合物E”有很强的抗炎作用,但也有很强的盐皮质激素作用,表现为液体潴留、高血压、低钾血症

化合物e在1948年首次被菲利普·亨奇用于治疗。一名患有严重类风湿性关节炎的年轻女性成为第一位接受可的松治疗的患者

可的松是一种糖皮质激素

糖皮质激素是肾上腺皮质激素的一种,是肾上腺皮质中层束带分泌的类固醇激素,也可以通过化学方法人工合成

有多种功能。包括调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢,以及抗炎和免疫调节作用

它被称为“糖皮质激素”,因为它调节糖代谢的活性最早被人们所认识

这是糖皮质激素在健康和疾病中的作用。糖皮质激素在人体主要器官系统中的作用用黑色表示,临床上的有益效果用绿色表示,不良后果用蓝色表示

用于肾脏疾病

糖皮质激素已广泛应用于肾小球疾病

不同的肾小球疾病有许多适应症

然而,在某些情况下,激素的使用可能是不适当的,甚至是有害的

01

药理学上内源性糖皮质激素以昼夜节律从肾上腺释放

睡眠开始时,血液循环水平较低,从凌晨2点增加到凌晨4点,醒来几分钟后达到高峰,逐渐下降,晚上11点至凌晨1点达到最低点

生理皮质醇的昼夜节律如图所示

糖皮质激素可能通过两种主要的作用机制发挥其活性

①经典基因组效应

影响基因转录,几小时或几天后生效

它取决于细胞质中糖皮质激素的剂量和糖皮质激素受体的密度、可用性和亲和力

在细胞质中,糖皮质激素与特定的受体结合形成进入细胞核的复合物

该复合物结合特定的糖皮质激素反应元件,从而

抗炎蛋白(IL10,IκB,膜联蛋白A1)的表达增加(反式激活),激素的大多数副作用与此有关

减少促炎蛋白(如IL6、IL8、TNFα)的产生(反式抑制),有益的抗炎作用主要是由于反式抑制

②次要非基因组效应:

与转录无关,起效快(几秒到几分钟),作用时间短(60-90分钟)

由细胞膜上的糖皮质激素受体介导。有两种类型的受体

经典受体α是一种细胞表面受体,通过调节细胞内信号转导级联反应来快速改变细胞信号转导

非经典膜糖皮质激素受体可能是G蛋白偶联受体,其药理学特征尚不清楚

第二信使激酶包括p38和MAPK

它能降低淋巴细胞活性和增殖

糖皮质激素的作用机制如下

①基因组效应:在细胞质中,未激活的糖皮质激素受体(GCR)与亲免疫蛋白(IP)和热休克蛋白(HSP)形成复合物。GCR有三个结构域:配体结合结构域(a)、DNA结合结构域(b)和免疫原性结构域(c)。糖皮质激素与结构域A的结合导致由IP和热休克蛋白与受体解离形成的气相色谱-GCR结构的变化。转移到细胞核的新复合物与糖皮质激素反应元件(GREs)结合,以增加抗炎基因的产生(反式激活)并抑制关键转录因子(如核因子κB和激活蛋白1),从而抑制促炎基因的活性(反式激活)

②非基因组效应:由细胞膜糖皮质激素受体介导

基因组和非基因组效应之间的剂量反应关系如下所示

与内源性皮质醇不同,大多数合成糖皮质激素被设计成不表现出显著的盐皮质激素效应(如钠和水潴留)。相反,它们被设计成通过延长半衰期和增加GCR亲和力而成为更有效的免疫调节剂

合成糖皮质激素的半衰期

①短效:如泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙,血浆半衰期为60-200分钟

②中度效应:对于米松和曲安奈德,血浆半衰期约为300分钟

③长效:地塞米松和倍他米松可抑制肾上腺皮质营养激素达48小时以上

与皮质醇相比,每种糖皮质激素类似物具有不同的功效

各种糖皮质激素产生基因组和非基因组效应的相对功效也不同。该图显示了不同糖皮质激素的基因组(甲)和非基因组(乙)功效之间的比较

02

副作用

使用糖皮质激素的副作用可能从一般的良性问题(如痤疮和多毛症)到危及生命的疾病(如败血症)。其中一些可能直到进一步的并发症出现才出现在临床上,例如糖皮质激素诱导的骨质疏松症引起的骨折

心血管系统

即使使用的糖皮质激素缺乏明显的盐皮质激素活性,高血压也是相对常见的副作用

动脉粥样硬化疾病

心律失常(心房颤动和心房扑动)

周围水肿

胃肠道

当糖皮质激素与非甾体抗炎药联合使用时,胃炎、消化性溃疡和消化道出血更为常见

内脏穿孔

肝脂肪变性

免疫系统

感染风险增加(尤其是与其他免疫抑制疗法联合使用时,或在现有淋巴细胞减少症或糖尿病的情况下)

结核病、乙型肝炎和丙型肝炎等潜在感染的进展

白细胞增多

内分泌和代谢

糖尿病患者高血糖和血糖控制恶化

糖皮质激素诱导的糖尿病更容易发生在老年患者、有糖尿病、高血压和肥胖家族史的患者

糖皮质激素突然停止时HPA功能障碍

体重增加和库欣综合征

神经精神

有酗酒或精神疾病史的患者更容易出现情绪障碍(从欣快到抑郁)

精神障碍

肌骨骼的

骨质疏松往往会影响骨小梁,如椎骨或股骨头,并增加骨折的风险

骨坏死

肌病

孩子的成长停止了

皮肤

皮肤变薄和萎缩

条纹

淤伤

多毛

痤疮

眼科学

大瀑布

青光眼

糖皮质激素常见副作用概述

大多数副作用通常是剂量和时间依赖的。较高的剂量和较长的治疗时间会增加副作用的发生

但也可能是管理不当造成的

下表总结了不同激素给药方案的常见不良反应

03

激素抵抗

全身性糖皮质激素抵抗是一种罕见的家族性或散发性遗传病

其特征在于目标组织对糖皮质激素不敏感

循环中皮质醇和促肾上腺皮质激素的浓度增加,导致肾上腺增生

具有盐皮质激素活性和/或雄激素活性的肾上腺类固醇生成增加

部分激素抵抗

热休克蛋白90是糖皮质激素受体(GCR)正确折叠所必需的,它被过度乙酰化,导致糖皮质激素受体在配体结合、核转运和转录激活中受损

在这张照片中,对照组和被HDAC6(具有调节Hsp90乙酰化的功能)敲除的A549细胞在无激素培养基中培养24小时,然后用地塞米松刺激30分钟。GCR免疫荧光显示GCR在地塞米松处理前在细胞质中表达。经地塞米松处理后,GCR有效地转移到了对照组细胞的细胞核中,但没有转移到HDAC6 KD细胞中

多药耐药-1基因多态性

糖皮质激素受体低表达

结果表明,轻度病变患者的GCR基因和蛋白表达水平低于激素治疗早期患者。

GCR的基因表达与激素反应时间成反比,与蛋白尿成正比

大量β-糖皮质激素受体

由于激素使用不当导致假类固醇耐药性

由于药物剂量不足,对糖皮质激素无反应

类固醇治疗时间太短

伴有严重低蛋白血症的重症肾病综合征患者,胃肠粘膜水肿可能会减少口服药物的吸收

服用抗惊厥药、利福平或其他增加细胞色素P450活性的药物的患者加速了糖皮质激素的分解代谢,可能需要更高的剂量

表总结了激素抵抗的分类和机制

04

激素的正确使用

开始治疗前,建议评估如图所示的风险因素

根据这些危险因素,在治疗过程中应监测血压、血糖、血脂、外周水肿和眼压的变化

一般来说,目标应该是达到治疗目标所需的最低剂量和最短时间

一些措施可以降低不良事件的风险

每天多次接受糖皮质激素治疗的患者容易出现促炎状态,免疫防御能力减弱。每天服用一次可以减少体重增加,使免疫细胞特征正常化,减少感染

糖皮质激素减量过程缓慢,尤其是当HPA可能受到抑制时,如库欣现象、患者服用剂量大于10mg/d的泼尼松或睡前服用泼尼松3周以上。然而,患有急性精神病(当抗精神病药物无反应时)或由疱疹病毒(可迅速发展为失明)引起的角膜溃疡的患者必须突然停止服药

治疗持续3个月以上时,保证每日摄入维生素D 600-800 iu,每日摄入总钙1000-1200 mg(通过饮食或补充)

对于有胃肠道出血风险的患者,考虑使用组胺2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。应注意长期使用质子泵抑制剂,这可能会恶化肾功能,导致镁尿和骨质疏松症

对于持续生长衰竭的儿童,考虑使用重组生长激素替代疗法来减少糖皮质激素诱导的生长抑制

接种疫苗,尤其是活疫苗,应在开始治疗前4周使用。对易感患者,如肾移植受者或接受大剂量糖皮质激素和其他免疫抑制药物治疗的患者,采取肺孢子虫肺炎的预防措施

精神药物可能有助于治疗糖皮质激素引起的精神病患者

表总结了减少糖皮质激素副作用的建议

糖皮质激素引起副作用的分子机制尚不完全清楚,目前认为与反式激活有关

专门参与反式抑制的化合物将保留其抗炎特性,并消除由反式激活引起的副作用

然而,一些反应力,如骨质疏松症和下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素(HPA)缺乏,似乎是由反式抑制介导的,而一些免疫抑制可能是由反式激活引起的,仅发挥反式抑制作用的化合物可能会失去其临床疗效

因此,研究选择性糖皮质激素受体激动剂和调节剂非常重要

对于肾脏疾病,激素仍然是治疗的主要力量

在治疗过程中,如果了解作用机理,应避免不当使用

常见肾脏疾病激素使用建议

虽然糖皮质激素的使用与许多副作用有关,目前有许多新的免疫抑制剂,但不可否认的是,激素的使用在许多肾小球疾病中仍然非常重要

避免在不适当的条件下使用和不适当的给药可能会增加这些基本药物的效益/风险比

裁判

1临床肾病。2018年5月7日;13(5):81822

2安大黄Dis。(1949) 8:97–104

3 J临床内分泌代谢。2009年5月;94(5):15454

4趋势药理学科学。2013年9月;34(9):5130

5摩尔电池。2005年5月27日;18(5):607

6肾盘移植。2008年1月;23(1):167

7安大黄Dis。(2002) 61:718–22

8正面。Med。,2021年2月16日| https://doi.org/10.3389/fmed.2021.622225

9 https://www . renal fellow . org/2021/01/04/systemic-糖皮质激素-副作用概述

沈石云风钟忠

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