民间常言“小暑大暑，上蒸下煮”。一入小暑，意味着三伏将至，亦预示着一年中最为炎热的日子即将到来。这样的盛夏里，水泥地上能煎蛋，自来水可直接煮泡面，人与烤肉之间只差一把孜然。
闷热酷暑的天气对人体健康存在负面影响，不仅极易引起中暑、代谢异常的发生，还会诱发心血管以及神经疾病等。然而，高温环境带来的另一个严重危害却常常被人忽视——男性生殖健康。
事实上，睾丸和精子是超级怕热的！人体的核心温度是37°C，而最适合精子“生存”的温度却比核心温度要低2℃-3℃。
此前，多篇国外文献指出：温度过高，会导致精子的数量减少、活动度下降、形态异常，甚至诱发生殖细胞凋亡等，从而增加男性不育的风险。也就是说，男性睾丸需要保持在低温状态下，精子才能顺利形成和成熟。
这么看来，高温天气真是“反人类”的存在呢！
近日，来自日本国立基础生物学研究所生殖细胞生物学部的研究团队发表了一篇题为Temperature sensitivity of DNA double-strand break repair underpins heat-induced meiotic failure in mouse spermatogenesis的研究论文，揭示了精子发生过程中热脆弱性的背后机制——仅轻微的睾丸温度升高（37-38℃），就会严重影响到精母细胞减数分裂的过程，体现为DNA双链断裂增加与修复受损，进而引发雄性不育！该文章于5月26日刊登在Nature子刊Communications Biology上。
https://doi.org/10.1038/s42003-022-03449-y
为了排除睾丸之外的影响因素，研究者开发了一种气液界面培养法来建立小鼠睾丸体外培养模型（An ex vivo air-liquid interface culture of mouse testicular explants），用以精准控制实际的睾丸温度，探究其对精子生成的影响。
研究者分别在30-40℃的不同温度下进行小鼠睾丸外植体的培养，来分析产生精子的完整过程与温度的关系。结果显示：
34℃时，是精子生成的最佳温度，能成功培育出健康的精子；
32℃和35℃时，可以观察到生殖细胞发育的全过程，但产生的精子数量会略低于34℃；
36℃时，Acr-GFP信号与34℃时类似，提示精子已经发育至晚期粗线期精母细胞，但观察不到最终形态的精子，只有少数圆形精子细胞作为最高等的形态；
37℃时，Acr-GFP信号变弱，没有观察到伸长型或圆形的精子细胞，最高等的形态仅为Acr-GFP+精母细胞；
38℃时，无法检测到Acr-GFP信号，只存在Acr-GFP-精母细胞和精原细胞；
39℃时，生殖细胞总数减少，细胞组成几乎与38℃时一致；
40℃时，观察不到生殖细胞。
整个过程非常清晰地展现出精子发生的温度依赖性，即随着温度的升高，精子的发生在多个阶段都会失败。
随着温度升高，精子生成过程的变化
回顾精子的整个生长过程，大致分为以下几个阶段：原始生殖细胞→精原细胞→初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→精子。
上述研究显示，34℃是精子生长最为适宜的温度，精子可以正常且完全发育，产生的数量也最多。而随着温度的升高或下降，精子生成会在一定程度上被打断，无法培养出最终形态的精子。但当温度升高到37-38℃时，产生精子的过程则会严重中断，连分化出的精子细胞都少之又少。到了40℃，甚至无法观察到生殖细胞，直接将精子“扼杀在摇篮里”。
那么在高温之下，到底是哪个环节出现了bug，使得整个“精子生产工厂”无法正常运转呢？
当温度升高到37-38℃时，减数分裂I期过程会受到严重影响。在37℃时，仅有一小部分的精母细胞可以达到粗线期和双线期；而到了38℃，基本上观察不到粗线期和双线期精母细胞，仅保留更为原始的细线期和合线期。仅轻微的温度升高，这些精母细胞便无法进行完整的减数分裂并成功发育为精子，进而走向了凋亡的结局。
这个过程失败的深层原因是——由于温度升高，大量的DNA双链断裂，且该修复功能严重受损；同时，当DNA双链断裂的情况显著增加时，会干扰同源染色体间的配对情况，造成非同步化，最终诱发减数分裂的失败。
具体来说，多个不同的过程中均产生了有缺陷的突变型，如DNA双链断裂过程中的减数分裂重组蛋白Spo11-/-，单链DNA结合蛋白中Rpa1的条件性敲除，修复机制中的重组蛋白Dmc1-/-等等，就像“多米诺骨牌”，当一环出现问题时会引发连锁性反应，诱导细胞早期凋亡。
此外，与DNA双链断裂有关的转座子表达失调，以及piRNA途径的各种突变，也会使得减数分裂过程中细胞凋亡。
不同温度下，DNA双链断裂的情况
综上，本研究通过建立小鼠睾丸外植体培养模型，探究整个精子发生过程中温度敏感性的机制，发现仅轻微的温度升高，甚至正常的核心温度，都会导致睾丸无法产生健康的精子，诱发雄性不育！而背后的关键原因在于，DNA双链断裂的增加和修复受损，进一步引发同源染色体之间的不同步，损害精母细胞减数分裂I期，最终造成细胞凋亡。
那么问题来了，先不谈蒸桑拿或洗热水澡，也不聊久坐不动或穿紧身裤，在这酷热的夏天，感觉无论做什么都会有一种“温水煮鸡蛋”的感觉=.=
为了坚决完成“维护大家蛋蛋健康”的使命，小编绞劲脑汁，终于想到了一个好办法——穿短裙或不穿（bushi）
参考文献： https://doi.org/10.1038/s42003-022-03449-y
撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp 来源｜梅斯医学
