2020年世界肺癌大会(WCLC)是肺癌领域最大、最具影响力的国际会议之一，于2021年1月28日至31日以在线虚拟形式举行。本次会议内容丰富，涉及大量肺癌领域的基础和临床研究，受到专家学者的广泛关注。在这次会议上，针对ROS1和NTRK靶点的肿瘤靶向治疗有了新的循证基础，其中以小型口头报告的形式介绍了Repotrectinib治疗ROS1融合+晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和NTRK融合+晚期实体肿瘤(Trident-1)患者的I/II期临床研究结果。
为了及时向读者传递前沿、解读热点，本报邀请国内TRIDENT-1研究的领军人物陆顺教授解读本次研究的关键内容。
研究背景作为新一代ROS1/TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的雷帕替尼，已被证明对ROS1的抑制作用是比佐替尼和纠缠的90倍以上，对NTRK的抑制作用是拉罗替尼的100倍以上。在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，TRIDENT-1研究首次登上国际舞台。一期研究数据显示，对于ROS1融合+晚期非小细胞肺癌和NTRK融合+晚期实体瘤的患者，特别是对于TKI新治疗的ROS1融合+非小细胞肺癌的患者，Repotrectinib是有效的。
方法在第二阶段研究中，推荐剂量(RP2D)为每日160毫克，持续14天，如果可以耐受，则增加至每日160毫克。目前，TRIDENT-1研究(NCT03093116)正在积极招募ROS1融合+晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和NTRK1/2/3融合+晚期实体瘤的患者进入6个II期扩展队列(见下表)。主要终点是经BICR(根据RECIST v1.1标准)确认的总体应答率(cORR)。本报告中报告的第二阶段研究的初步中期分析数据(由研究人员评估)和研究队列如图1所示。
图1:三叉戟-1研究第二阶段扩展队列
截至2020年8月，第一阶段研究的结果包括6个队列中接受治疗并接受至少一次基线后扫描评估的前39名患者。结果显示，对于没有使用TKI疗法或使用TKI疗法的患者，雷帕替尼具有治疗潜力。TRIDENT-1研究的初步数据和每个队列的ORR数据如图2所示。
ROS1 TKI首次治疗非小细胞肺癌患者(EXP-1)，ORR达到86%；
在一名一线ROS1 TKI和一名一线含铂化疗非小细胞肺癌患者(EXP-2)中，ORR达到40%。
在2名非小细胞肺癌患者(EXP-3)中，ORR达到40%，这些患者位于ROS1 TKI前方且未接受化疗。
在一名非小细胞肺癌患者(EXP-4)中，ORR达到67%，该患者是ROS1 TKI的一线患者，未接受化疗。
NTRK TKI治疗的晚期实体肿瘤患者(EXP-6)的ORR达到50%。
图2:Trident-1研究的前期数据和各队列的ORR数据
迷你口服疫苗还更新了TKI ROS1新治疗人群(EXP-1)的数据。以2020年12月31日为截止日期，三叉戟-1初步中期疗效研究的更新表明，在第一阶段(7名患者接受了与第二阶段相同或更高的剂量)和第二阶段(15名患者)的所有22名ROS1阳性TKI新治疗的非小细胞肺癌患者的ORR高达91%，第二阶段患者的ORR高达93%，如图3所示。
图3:在ROS1阳性TKI的新治疗的非小细胞肺癌患者中，雷帕替尼显示了疗效优势
ⅰ期7例患者中，中位治疗时间为30.9个月(10.9-37.3个月)，4例患者治疗时间超过30个月，如图4所示。
图4:新治疗的具有4:ROS1阳性TKI的非小细胞肺癌患者的治疗持续时间
就安全性而言，在研究的第一期和第二期治疗的185名患者中，对雷帕替尼的耐受性总体良好。不良事件主要为1~2级，无4~5级不良事件发生。头晕是最常见的不良反应，发生率为58.4%，其中79%(85/108)为1级，无患者因头晕而停止治疗。
结论瑞曲替尼耐受性良好，在ROS1融合+晚期非小细胞肺癌和NTRK融合+晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的临床疗效。
专家观点01稀有目标需要紧急关注，治疗需要满足
除了EGFR、ALK和其他非小细胞肺癌的常见靶点外，ROS1是一个具有批准的治疗药物的罕见靶点。ROS1基因易位或重排在中国非小细胞肺癌患者中的发生率约为2%，在肺腺癌中更为常见。虽然总体发病率较低，但仍迫切需要临床治疗，尤其是在我国患者基数较大的情况下。国家综合癌症网络(NCCN)指南(2020年第一版)建议ROS1+非小细胞肺癌患者接受针对ROS1/TRK的TKI治疗。目前，世界上只有两个TKI批准用于治疗ROS1+非小细胞肺癌，即克唑替尼和恩替尼，中国只有一个TKI批准。药物的种类和可及性非常有限，一旦患者产生耐药性，就缺乏有效的药物接力随访治疗。
肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、肉瘤等实体瘤均可发生NTRK融合突变，融合率因肿瘤类型而异。常见肿瘤的突变率虽然不高，例如肺癌的突变率不到1%，但鉴于我国庞大的肿瘤患者基数和每年新增病例数，这一点不容忽视。目前世界上只有两个可以作为NTRK目标的TKI被批准上市，分别是拉罗替尼和Ntretinib，而中国没有TKI。获得性耐药也是NTRK融合+实体瘤治疗的主要挑战，临床困境亟待解决。
02TRIDENT-1研究正在稳步进行，预计Repotrectinib将填补这一空白
根据TRIDENT-1研究的I/ii期数据，对于ROS1融合+晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和NTRK融合+晚期实体瘤，Repotrectinib显示了相当的临床疗效和可靠的安全性，从I期到ii期的数据显示了稳步的进展。在本次公布的39例二期研究患者的初步分析结果中，TKI治疗队列达到40% ~ 67%；NTRK融合+晚期实体瘤TKI治疗队列的ORR高达50%。更令人兴奋的是，在这份小型口头报告中更新的TKI二期新治疗人群的ORR高达93%，在一期给予相同或更高剂量的7名患者中，中位治疗持续时间达到30.9个月；结合2019年ASCO报道的TRIDENT-1研究的前期数据，可以看出Repotrectinib对于脑转移患者也表现出了很好的治疗优势。在研究中，3名之前未接受靶向治疗的脑转移瘤患者的所有脑转移瘤客观缓解，4名之前接受靶向治疗的患者的2名脑转移瘤患者的所有脑转移瘤客观缓解。安全性方面，Repotrectinib的耐受性普遍较好。trae主要为1~2级，无4~5级trae发生。良好的药物耐受性也为后续研究的顺利开展注入了更多的信心和信心。
因此，一方面，Repotrectinib有望丰富一线治疗选择，填补二线治疗的空白，完善ROS1和NTRK这两种罕见靶突变的全过程管理“武器”；同时，Repotrectinib在各种队列中具有突出的优势，如有效抗肿瘤、治疗后对耐药患者耐受性好，对脑转移瘤有明显的控制作用，不同程度地克服了以往同类药物的相应缺点。相信随着研究的不断发展，样本量的增加，随访时间的延长，Repotrectinib应该会有更大的潜力，期待在未来的国际学术会议上看到更多引人注目的数据。
03Repotrectinib iv已经过FDA特别认证，未来可期待
药物的优异临床表现通常得益于其独特的结构、机制和药学优势。reportectinib的行动目标包括ROS1、NTRK和ALK。作为新一代广谱TKI，与现有的ROS1和TRKA-C抑制剂相比，reportectinib分子更小，更容易进入大脑，对血脑屏障的穿透能力更强，是脑转移瘤治疗的重要进展。另一方面，Repotretinib具有紧凑的三维大环结构，可以准确定位腺嘌呤结合位点，避免空间冲突。因此，对ROS1/NTRK耐药突变，特别是对现有ROS1和TRKA-C抑制剂最常见的“看门人”突变，如G2032R突变，雷帕替尼是有效的。
近年来，越来越多的肿瘤驱动基因被发现，随着靶向药物的开发和临床应用，肿瘤治疗进入了精确治疗的新时代。Repotrectinib的早期努力还获得了美国食品和药物管理局(FDA)的四项特殊认证，包括基于TKI新治疗的ROS1融合和TRIDENT-1研究I/II期晚期非小细胞肺癌患者数据的“突破性治疗”认证；以及三项“快速通道”认证，包括为TKI治疗的ROS1融合+晚期非小细胞肺癌患者、之前接受过一次ROSTKI治疗和一次含铂化疗的ROS1融合+晚期非小细胞肺癌患者，以及之前至少接受过一次一线化疗和一次或两次TRK-TKI治疗的NTRK融合+晚期实体瘤患者。这也说明了临床需求的紧迫性。
04Repotrectinib的潜力大有可为，希望当地的创新能尽快让中国患者受益
在精确医学时代，基于“同时治疗不同疾病”的目标导向理念的“篮子实验”是高效利用R&D资源、提高R&D效率的科学途径。看一下TRIDENT-1研究的布局，Repotrectinib有望覆盖多种水平宽度ROS1和NTRK突变的实体瘤；在纵向深度上，预计Repotrectinib将从前线到后线经历不同的治疗阶段。未来随着对ROS1目标认识的加深和研究的进一步拓展，还有很多未知领域值得发现和探索。
我们非常高兴地看到，当地优秀的创新制药公司“再鼎医药”积极参与并致力于癌症治疗的高水平创新，取得了突破性的成果。TRIDENT-1的研究正在全球120个中心进行，包括中国的39个中心。我们看好Repotrectinib的临床价值潜力，热切期待TRIDENT-1研究的顺利开展，早日开花结果，早日实施，早日造福中国广大癌症患者！
转自:中国医学论坛
