颜姝，徐，欧阳兆莲，中国医学科学院医学信息研究所，北京100020摘要:
近年来，人工智能医疗设备发展迅速，美国在这类设备的注册审批和监管系统建设方面处于世界领先地位。本研究分析了美国食品药品监督管理局的人工智能医疗器械监管体系和市场上产品的批准和应用情况，发现美国正在探索创新的管理体系，希望利用上市后的真实世界数据，加快产品上市速度，加强产品生命周期监管。虽然这一领域在美国的发展还处于起步阶段，但已经有多种类型的人工智能产品投放市场，用于监测、诊断和检测癌症、心脑血管疾病、骨折、眼科等疾病。从零开始和实质等同是上市的主要方式。产品性能检测和临床效果评价的方法多种多样，审批经验逐渐积累。
本文关键词: 人工智能；医疗器械监管；上市审批；美国食品和药物管理局
向前
近年来，人工智能技术在医疗器械领域的应用发展迅速，为各种疾病的诊断以及慢性病的监测和管理提供了更加高效的技术手段
图1 FDA软件预认证试点项目产品监管模式
2019年，FDA公布了软件预认证试点项目1.0版工作模式。按照流程，FDA首先会对软件厂商的优秀进行评价，从企业资源、用户使用、学习成长、管理流程四个方面，从患者安全、产品质量、临床责任、网络安全责任、前瞻性文化五个方面对企业的管理水平和过往业绩进行评价。共有140多道评价题。获批的厂商也会分两级，文化优秀、软件监管经验较多的厂商会被评为二级，其低风险、中风险产品不再需要FDA上市审批；文化优秀但软件监管经验较少的厂商是一流的，只有低风险产品不需要审批。 仍需经认可制造商认可的产品将通过流程获得认可。FDA会在CQOE评价中参考厂家提交的产品资料，结合厂家在证明产品的分析性能、临床性能和安全性测量中提交的资料，给出最终的批准决定。FDA希望在审批过程中更早地与制造商进行干预，以提高审批效率，缩短上市所需时间。 预认证项目框架的另一个特点是重视上市后的现实世界产品性能和管理。获批的厂商需要密切关注产品性能，在产品上市后收集用户体验、产品性能、临床结果等数据，持续保障产品安全，解决风险问题。此外，制造商在CQOE申请中声明和承诺的内容，也将由FDA在产品上市后管理中进行验证和核实。 1.3人工智能医疗设备预矫正框架 FDA将数字化医疗器械软件分为四类，即医疗器械独立软件、移动医疗应用、临床决策支持软件和医疗器械数据系统 注:数据来源为FDA数据库。
2.1.1图像分析辅助诊断软件 2017年1月，FDA批准了首个人工智能医疗器械软件Arterys Cario DL，通过分析心脏血流和血管的MRI数据，可以为医生和专家提供临床决策支持。无论是从产品名称还是对外宣传都可以发现，这是一款具有深度学习技术的人工智能软件。但是FDA发布的产品总结中没有对算法的描述。而且这款产品的批准渠道是510(k)，选择两个参考器件进行实质上等效的比较，并不描述为人工智能软件。一年后，公司用于肿瘤辅助诊断的产品Arterys肿瘤科DL上市销售，该产品总结明确提出了深度学习模式的应用。 ContaCT是美国食品和药物管理局通过De novo渠道批准的第一个图像计算机辅助分级提示软件。通过人工智能算法分析脑血管CT图像中大血管闭塞的数量，超过阈值的图像返回给医生复查。医生可以通过移动应用程序提前浏览这些图像的压缩版本。软件概要在使用说明中明确表示不会在图片上做任何标记和提示，也不会做任何诊断，是对医生标准诊断流程的一种附加辅助。为了验证产品的有效性，厂家用300张脑血管ct图像对产品进行了测试，并将产品判断结果与几位神经放射科医生标定的真实结果进行了对比。结果表明，该产品的曲线下面积为0.91，灵敏度为87.8%，特异性为89.6%。此外，厂家还将产品检验时间与传统流程下的检验时间进行了对比，证明使用该产品可以提高医生的诊断效率。FDA基于该软件设置的新分类是图像计算机辅助分类提示软件。此后，很多公司的几款产品都被FDA批准以此分类上市，其功能包括乳腺癌检查。 骨性检测(OsteoDetect)是一款图像计算机辅助骨折诊断软件，通过分析成人手腕前后位和侧位的x光图像，帮助医生识别桡骨远端骨折。产品采用深度学习算法，贯穿三层，即网络层、表示层和决策层。厂家将使用本产品的医生和不使用本产品的医生的诊断结果的AUC、灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值等数据进行对比，以证明bonedect可以辅助医生诊断。 2.1.2心电数据监测和诊断软件 AI-ECG平台是FDA批准的510(k)通道的人工智能心电产品。其功能是测量12导联心电图数据，自动分析解释结果，为医生提供心律失常、心肌梗死、心室肥厚等心脏异常的判断。医生可以在软件判断的基础上决定确认、修改或删除。产品选型实质上相当于数据测量和数据分析两个参考仪器，一个是同一家公司的心电产品，一个是2005年推出的可编程心电诊断软件。AI-ECG平台引入人工智能算法，算法上与参考软件不同，但产品预期功能不变，没有引入影响安全性和有效性的新问题。美国食品和药物管理局仍然确定该产品基本上等同于已经列出的参考装置。获准在510(k)渠道上市的产品还包括KardiaAI等。 作为人工智能移动医疗应用的代表，苹果与其智能手表配合使用的两个非处方药移动医疗应用心电图APP和规则节律通知功能(Regular Rights Notification Function)，也已通过FDA的De Novo渠道获得上市批准，分别用于心律失常识别和基于不规则心率的房颤提醒。通过可穿戴设备获取和分析生理数据以监测特定疾病也是人工智能设备的重要应用方向之一。 2.1.3糖尿病视网膜病变的诊断 IDx-DR是FDA眼科审查专家组通过从头批准的第一款糖尿病视网膜病变诊断软件。基于该软件的新分类是视网膜诊断软件。IDx-DR采用基于服务器的自适应算法，通过识别眼底相机获取的眼底彩色图像来判断视网膜病变及其程度。该软件自动给出检测超过轻度糖尿病视网膜病变(mtmDR)、未检测到的mtmDR或图像质量不足的结果，但该软件仅用于已被诊断患有糖尿病但从未检测到糖尿病视网膜病变的成年患者。在FDA收到从头开始的申请后，该软件仅用了3个月就获得批准并投放市场。 2.1.4生化数据监测和疾病预测软件 DreaMed Advisor Pro是FDA临床化学审查专家组批准的胰岛素治疗调节装置，也是该类别下的首个产品。该产品根据1型糖尿病患者的动态血糖监测、自身血糖监测和胰岛素泵数据计算，对胰岛素泵患者的基础输注率、碳水化合物比例、校正系数和患者行为提出优化建议，辅助医生进行临床决策。厂家提供了两组短期小规模临床试验数据，其中一组是15人的多中心试验，比较产品和专家对同一患者给出的推荐结果，另一组是6人的单中心试验，比较应用产品和专家决策方案后的血糖数据。结果显示，DreaMed Advisor Pro与内分泌学家给出的胰岛素使用计划基本相似。 dip/美国尿液分析检测系统是FDA通过510(k)通道上市的国产尿液检测处方软件，由应用程序、色板和尿液检测试剂条组成。用于尿样中葡萄糖、蛋白质、血液、尿液比重、pH值的半定量分析，以及尿液中亚硝酸盐的定性判断。该软件可以帮助医生管理和诊断影响肾功能并导致内分泌紊乱的代谢性疾病或系统性疾病，但患者看不到检测结果。软件图像识别算法基于后端云计算服务器运行，利用服务器端算法分析数据并输出检测结果。制造商通过两组试验对产品的准确度、可用性、准确度、稳定性、干扰、检出限等指标进行了评估，结果表明产品的各项性能均优于所选参考设备，证明了实质等效。从那以后，ACR实验室尿液分析测试系统，该公司用于检测尿液中白蛋白和肌酐的软件，也已被批准通过相同的渠道上市。 2.2产品批准的特点 2.2.1按产品功能分类 无论从分类号还是参与评审的专家组来看，美国的人工智能医疗器械审批和其他医疗器械一样，都是按照产品的功能和用途进行分类的。在部分影像辅助诊断产品功能没有改变的情况下，虽然引入了人工智能算法，但仍可视为与十几年前上市的参考设备相同，未经大规模临床试验，已通过510(k)渠道获批上市。具有新功能、新用途的中风险人工智能医疗器械，在通过Novo投放市场后，也将对其后续具有类似功能的产品建立新的分类，成为后续产品实质上等同的参考器械，从而加快产品的上市速度。 2.2.2算法解释未突出显示 虽然FDA对二类特别控制的人工智能装置提出了算法描述的要求，但是从目前批准上市的装置的总结文件中可以发现，产品的算法部分描述比较简单，没有统一的标准。有些产品明确提出使用人工智能技术或机器学习、深度学习、卷积神经网络等算法和模型，而有些产品只提到算法，甚至少数产品没有描述算法，这在图像辅助诊断以外的产品中尤为明显。大多数厂家通过短期和小规模临床试验证明产品性能在灵敏度和特异性方面优于所列参比装置，并且在使用中没有引入其他风险，从而获得实质上等同的判断。 2.2.3数量和种类的快速增长 近年来，美国上市的人工智能医疗设备数量迅速增加。除了本地产品，许多国家如以色列、意大利和中国已经在美国上市。这一方面显示了美国市场的巨大吸引力，另一方面也肯定了美国注册准入制度的效率。从市场上的产品来看，人工智能软件的分类代码越来越多，是经过重新审批后新建立的，经过技术改进，将人工智能技术引入到现有的产品类型中，实现了对各种疾病的监测、诊断和检测。此外，还有一个特点就是同一个公司的产品在这个领域迅速扩张。仅在2019年，斑马医疗视觉就推出了颅内出血、气胸、胸腔积液等多项产品，爱多克医疗的公文包(公文包)从第一款颅内出血诊断产品到大血管闭塞诊断等多项产品基本相当。
3讨论和总结
从监管体系建设和产品上市进度来看，美国人工智能医疗器械的发展尚处于起步阶段，器械上市审批仍采用传统审批程序。已上市的几十种产品的应用范围仅包括癌症、心脑血管、眼科、骨科等领域的少量疾病的辅助诊断、检测和监测。同时，联邦政府非常重视这一领域的发展。上市产品的数量和用途迅速增加，注册和审批经验不断积累。许多基于人工智能特点的审批模式正在探索和试点中。管理层希望通过上市后的制度创新和现实世界数据的有效利用，继续加快产品上市速度，确保产品使用的安全性，并允许其在上市后继续“进化”。 与美国相比，我国人工智能医疗设备的准入管理更加严格。2018年8月正式实施的新版《医疗器械分类目录》对诊断功能软件有明确的定义，通过算法自动识别患病部位，提供明确的诊断。提示软件按三级医疗器械管理
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美国人工智能医疗器械监管及应用分析
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