医药局任重25号齐
大多数实体瘤内有明显的缺氧组织区，其中含有对传统化疗和放疗耐药的癌细胞。因此，专门针对这些耐缺氧区域的治疗方法可以提供增强的抗肿瘤活性和临床益处。
胶质母细胞瘤是成人常见的原发性恶性脑肿瘤。在美国，每年确诊新病例约13000例，至今无法治愈，中位生存期不到2年。替莫唑胺和放疗是FDA批准的一线治疗方案。对于复发性疾病，虽然有一些抢救治疗方案，但并不能提高整体生存率。
GBM增殖迅速，供需不匹配导致微环境缺氧，最终形成坏死区，这是GBM的组织病理学特征。GBM缺氧的程度和强度与肿瘤晚期较短和生存率较差密切相关。
虽然贝伐单抗是复发性GBM的紧急治疗标准，但许多研究表明它不能提高生存率。缺氧是贝伐单抗耐药的根本原因之一。
Threshold Pharmaceuticals开发的TH-302是一种含有硝基咪唑的前体药物，硝基咪唑是缺氧的触发物，与溴化异羧酰胺氮芥(Br-IPM)共价连接。TH-302作为第二代缺氧激活前药(HAP)，也是为了克服早期HAP的局限性而设计的。
TH-302可以扩散到缺氧区而不被DT黄递酶激活。在明显或严重缺氧环境下优先被激活，在体内非疾病组织中不太可能存在；激活后，向周围组织的扩散受到限制。后一个特征，即所谓的“旁观者效应”，可以制造一种其激活限于严重缺氧的肿瘤亚区的HAP，并治疗肿瘤的缺氧和常氧部分。扩散的潜在限制表明，在肿瘤的正常氧区，羟基磷灰石可能与另一种治疗方法有协同作用。
一期临床结果显示，TH-302和贝伐单抗联合用药是安全的，并提供了潜在疗效的初步证据，有效率为17%，临床获益率为61%(文献2)，Mays癌症中心、南德克萨斯肿瘤学和血液学、Dana Farber癌症研究所和其他机构联合进行了两项临床研究:TH-302和贝伐单抗联合治疗胶质母细胞瘤(NCT 02342379)，研究于2020年4月结束，最近在《科学报告》上发表了研究结果。
贝伐单抗难治性GBM患者每两周接受TH-302(670mg/m2)联合贝伐单抗(10mg/kg)。评估包括不良事件、反应和生存。患者的平均年龄为47岁(范围:176岁)，其中24人(69%)为男性。在进入研究时，9人(26%)一直在持续使用皮质类固醇。83%的患者的心电图状态为0或1。共有12名患者(36%)出现4级药物相关不良事件。未报告5级AE。
在33名可评价的患者中，最佳应答是PR3 (9%)、SD14 (43%)和PD16 (48%)。疾病进展的中位时间为53天(95%CI4113)，死亡的中位时间为129天(95%CI8199天)。4个月无进展生存率(PFS-4)为31%，与3%的历史数据相比具有统计学意义，并达到无进展生存率的主要终点。
患者档案
副作用
主要临床结果
缺氧是实体瘤的一个重要特征，是耐药的重要机制。Threshold Pharmaceuticals研制的TH-302作为缺氧激活的前药，在缺氧组织中被激活产生作用，并能与其他只有在正常氧环境下才有活性的药物联合使用，成为克服肿瘤耐药性的新方案。2期临床数据显示其有效性，但患者样本数量较少，需要进一步验证。
参考文献:
晚期实体恶性肿瘤患者中TH-302，ahypoxia激活的前药的安全性、耐受性和药代动力学的第1期研究。Clin。癌症研究第17(9)号，2997–3004(2011)。缺氧激活的埃佛司明治疗复发的贝伐单抗难治性胶质母细胞瘤:一期外科研究。《神经肿瘤》，20(9)，1231–1239(2018)。安德鲁·J·布伦纳等，缺氧激活的埃佛司明(TH302)治疗复发性贝伐单抗折射性胶质母细胞瘤的二期试验，《科学报告》，(2021) 11:2306
