2020年12月，FDA将三家公司的肾动脉神经消融(RDN)产品授予治疗难治性高血压的“突破性装置”，对于全球患者数量众多的难治性高血压患者来说，这是一个期待已久的好消息。同时，对于RDN行业来说，也意味着2014年临床试验流产后终于起死回生。
RDN治疗的批准意味着难治性高血压患者有有效的降压治疗。过去，这些患者在达到干体重并接受适当和充足的三联抗高血压药物治疗时，血压仍高于140/90mmHg。
RDN可以给难治性高血压患者带来好消息，未来也将有机会扩大适应人群，为不愿服药、希望提高生活质量、降低服药频率的年轻患者提供选择。
RDN获得FDA批准，经历了近20年，一度在中间经历低谷。巨人纷纷离开，直到2020年，终于逆风而行。
2014年之前，RDN行业非常热闹，强生、美敦力、波士顿科技、雅培等行业巨头纷纷布局。收购无线数据网络技术产生的全球M&A金额超过50亿美元。但2014年后，美敦力的临床试验没有达到预期终点，严重损害了行业信心。然后波士顿科技、雅培、强生都放弃了这条管道。只有美敦力在遭受严重挫折后立即卷土重来。一项新的临床试验于2015年启动。这一轮临床试验的临床数据要到2020年才会公布。一旦临床有效数据发布，行业关注度将再次上升。
在国内，动脉网(micro-signal: vcbeat)也察觉到这个行业正在逐渐升温，部分初创企业获得了十亿级融资，临床试验进程也在稳步推进。RDN行业有什么魔力让美敦力不弃不舍？跌到冰点后，是什么样的突破让这个行业再次攀升？动脉网采访了相关人士进行调查。
为什么肾动脉神经消融可以治疗高血压
肾动脉神经消融术对大多数人来说是一个很陌生的词，但说到高血压，大家一般都很熟悉。为什么肾动脉消融可以治疗高血压？也许是这个领域涉及到的每个人都会问的问题。关键在于交感神经。
血压是由多个系统(包括神经系统、循环系统和内分泌系统)的信号复杂相互作用控制的。
你可能对肾上腺素的影响并不陌生。肾上腺素使人类变得警觉，并准备好应对危险。但是肾上腺素还有另外一个生理功能，就是作为一种激素来管理血压。肾动脉富含交感神经丛，肾交感神经过度激活导致肾上腺素分泌减少，钠重吸收，肾灌注减少。交感神经活性的增加在原发性高血压的病理生理学中起着关键作用。
在Recor医学官方网站上，有一个示意图用来解释肾脏如何影响血压。
图片来源:Recor医学官网
早在20世纪30年代，医生就进行了去交感神经术治疗高血压的手术，并取得了一定的效果。2009年，部分医生尝试通过微创经皮导管实现肾动脉交感神经消融，开启了难治性高血压微创治疗的时代。
微创经皮导管允许患者在麻醉下在腹股沟处做一个小切口。穿刺股动脉，插入一个小的柔性导管，然后将其放置在供应肾脏的动脉中。手术过程中，左右肾动脉都需要消融。能量传递到动脉周围组织几秒钟，能量产生热量消融交感神经，切断交感神经，从而实现交感神经切除术。手术时间30分钟左右，患者无明显疼痛。许多临床研究证明了它的安全性。
肾动脉神经消融示意图来自:Recor医学官网
顽固性高血压患者首先受益于交感神经切除术，这一直是高血压治疗领域的一个难点。美敦力坚持这一领域的重要原因是难治性高血压的市场潜力。
难治性高血压并不是罕见的疾病。据统计，约有5%-10%的高血压患者存在耐药性。根据世卫组织的数据，全球高血压患者超过10亿，预计几年后这一数字将增加到15亿。按照5%-10%的概率，难治性高血压患者的数量不可低估。
在中国，根据中国高血压年会最新调查数据，中国高血压患者人数已超过3.3亿。按照血压控制在140/90mmHg的目标值，估计我国约有1000-3000万顽固性高血压患者。
高血压是常见病，但却是心血管死亡的最大原因。它会大大增加心脏病发作、中风、心力衰竭和肾衰竭的风险。高达25%的晚期肾衰竭是由高血压引起的。
除了难治性高血压，RDN还为高血压患者提供了一种替代疗法。根据美敦力官网的一组数据，估计全球每年高血压的直接成本约为4000亿美元。近20%的高血压患者完全不坚持口服药物治疗，而近一半的患者不坚持口服药物治疗，这凸显了对替代疗法的需求。
此外，高血压的年轻化也成为一种趋势，年轻人对提高生活质量和减少用药有更高的要求。在中国，25岁至34岁的年轻男性高血压患病率已超过20%，呈现明显的年轻化趋势。
从潜在的市场范围来看，RDN运营并不难，未来甚至可能沉入二级医院。肾动脉消融的难度低于心脏电生理，仅为心脏电生理的40-50%。对于有心脏电生理消融基础的医生来说，只有2例肾动脉消融能完全掌握肾动脉的射频消融。
RDN的发展道路曲折，2014年跌入谷底，2020年底见曙光
RDN技术的潜力受到很多设备厂商的青睐，但其工业道路却经历了许多波折。
当初RDN赛道确实是被很多设备厂商看好的。2010年，美敦力以8亿美元收购阿迪安，进入RDN市场；2012年，波士顿科学公司收购了Vessex Velocity进入RDN市场(波士顿科学公司支付了1.25亿美元的预付款，如果Vessex Velocity Company达到相应的R&D阶段目标，从2013年到2017年将达到4亿美元。)
据行业统计，2014年之前，为RDN技术布局产生的国际M&A交易超过50亿美元。
但2014年，一项重要的临床试验未能达到主要疗效终点，RDN市场突然跌入谷底。
2014年，美敦力牵头的SYMPLICITY HTN-3临床试验未能达到主要疗效终点，严重损害了行业信心。
根据症状HTN-3的临床资料，临床试验招募了535名难治性高血压患者，其收缩压为160 mmHg或更高。三分之二的患者接受了肾动脉射频消融术，三分之一的患者作为对照组接受了假手术。两组均接受了三种或三种以上抗高血压药物(包括利尿剂)的最高耐受剂量。
临床结果显示，手术组患者收缩压下降14 mmHg，假手术组患者收缩压下降12 mmHg。肾动脉射频消融术治疗难治性高血压的疗效受到质疑。
失败后，RDN行业经历了一轮分化。行业领袖美敦力在未能满足治疗重点后，很快开始改进产品并进行新的临床试验。也有很多巨头选择放弃，退出这个市场。
回顾当年美敦力的失败，很多文献总结了失败的原因。
导致手术未能达到临床终点的因素很多，其中关键因素包括术后临床控制不佳、医生操作熟练程度低、消融点减少不全、消融器械单一/未优化等。
经历了一些波折，活跃的市场RDN并没有留下太多的玩家。除了美敦力，还有美国公司ReCor Medical和以色列公司SoniVie。
逐峰射频消融肾动脉再次引起了人们的关注
2014年是RDN行业的重要转折点，行业信心严重受损。直到2020年行业才复苏。
美敦力在2015年启动了新一轮SPYRAL HTN-OFF MED的临床试验。2020年3月，新的临床试验结果发表在《柳叶刀》杂志上，使RDN再次回到公众的视野
SPYRAL HTN-OFF MED的临床试验在9个国家/地区的46个地点进行，招募了331名患者，其24小时平均收缩压(SBP)在140至170毫米汞柱之间。他们的平均年龄是53岁，男性是67%。大多数人肥胖，平均体重指数为31，约5%患有2型糖尿病。
临床试验患者术前3周未服用任何抗高血压药物，分为手术组和假手术组。测试效果分析:3个月血压变化，P
这组数据表明，多电极肾动脉射频消融术(RDN)的应用可以在不依赖抗高血压药物的情况下显著降低患者的血压，这表明RDN进入了高血压治疗的新篇章。
也许很多人会疑惑，因为美敦力新的临床试验似乎并没有把血压降得太高，为什么肾动脉消融的产品能获得FDA多次颁布的突破性设备？
一位业内人士解释说，每降低10 mmHg的血压对降低高血压并发症有很大的临床效益，但对于高血压患者来说，却大大降低了心脏病、中风、心力衰竭、肾衰竭等高危并发症的风险，因此手术引起的血压降低具有很大的临床意义。
此外，RDN的降压作用是“全天候”的，美敦力SPYRAL HTN-OFF MED临床试验负责人Michael Bohm博士说:“这些结果表明，RDN提供了一种替代传统药物的有效方法。而且这种降压作用一天24小时有效，特别是在午夜至凌晨心脑血管事件高发期间，避免了药物缓慢起效和血药浓度峰谷不足，降低了临床不良事件的风险。”
这项测试是肾动脉射频消融行业的一个里程碑。RDN行业也迎来了一个百花齐放的时期。
2020年，美敦力的Symplicity Spyral去肾神经系统最终被FDA授予“突破性设备”。另一个主要参与者，ReCor医疗公司的天堂超声波去神经系统，也获得了美国食品和药物管理局颁发的突破性设备的称号。以色列SoniVie公司的肾动脉超声消融设备也获得了FDA的突破性设备称号。
能源控制是难点，超声消融将是未来趋势
RDN系统的主要部件包括消融仪和消融导管。从技术角度来说，射频消融仪的制作和能源的控制是核心技术难点。比如神经消融的温度需要控制在50℃左右，所以需要精确控制温度变化。与肿瘤消融相比，神经消融对精确控制、温度控制、传感器反馈等技术条件要求更高。
在肾动脉消融领域，美敦力、雷科、索尼维都获得了FDA授予的突破性设备，但技术路径差异较大。
最大的区别就是能源的不同。美敦力采用射频消融，而Recor和SoniVie都采用超声消融。除了主流的射频消融和超声消融作为能量来源外，还有冷冻消融作为消融能量来源。
一位投资人告诉动脉网:“从技术路径来看，超声消融应该是最理想的技术手段，超声肯定是未来。在肾动脉的神经消融中，交感神经并不完全附着在血管上，所以消融必须击中神经。射频消融的原理是通过阻抗来区分血管和神经。而且超声波的穿透力和广度会更好。但从目前的技术条件来看，目前超声消融还有很长的路要走，而射频消融的相关研究和技术比较成熟，所以现在是RDN应用的主流。”
虽然超声消融技术目前还处于早期阶段，但它将成为未来的平台技术。SoniVie不仅采用超声神经消融术治疗难治性高血压，还拥有一款采用微创超声神经消融术治疗肺动脉高压的产品。肺动脉高压也是一种治疗受限的危险疾病，该领域未来的突破值得期待。
国内很多企业获得了融资，临床试验进度加快
RDN这个极具爆炸潜力的领域，国内创业公司也有所布局。动脉网梳理了国内外从事RDN产品研发的企业，国内有4家。
你为什么看重RDN曲目？有投资人说他其实关注RDN是因为从心脏电生理的角度来看，去年整个心血管介入轨道都很受欢迎，心脏电生理也备受关注。然而，我们认为国内心脏电生理市场有几个领先的市场。我们发现，除了心脏电生理，RDN也有机会成为电生理市场的重要组成部分，也是一个蓝海市场。
回顾RDN的发展历程，也许2014年的挫折对整个行业来说并不是坏事。首先，它使整个行业更加重视临床试验中的临床控制，促进了RDN产品的优化。对于国内企业来说，美敦力遭遇了“紧急刹车”，给本土企业留下了迎头赶上的时间。现在国内RDN企业的临床试验也在快速推进，未来可能有机会与美敦力站在同一起跑线上。
国内的RDN企业也在不断的完善和创新。新脉医疗的肾动脉神经消融产品与其他产品的不同之处在于增加了标测系统。在美敦力的肾动脉消融产品中，消融导管直接消融肾动脉外丰富的交感神经丛，而新迈医疗则试图利用标测产品准确定位肾交感神经。
肾动脉附近的神经消融有效点占70%，所以即使是盲目消融也有一定的降压效果。企业的产品大多选择盲消融，但新迈医疗认为，标测后精确消融可以带来更好的临床效果，这一点已经在临床试验中得到验证。
精确消融还是盲目消融，只有美敦力公布过临床数据。未来在大规模临床研究验证后会带来更准确的结论。
梅里韦耶吸取了HTN-3的经验教训，在设计理念、产品结构、实验设计和操作流程等方面进行了许多改进和创新。具有附壁反馈和消融终点反馈的智能射频发生器，以及独特的篮形6电极射频消融导管成为他们的核心技术。
对于国内企业来说，目前如何实现射频消融仪的生产和临床试验的快速推进已成为主要难点。
能源设备生产的技术壁垒高，国内能生产的企业不多。在心脏电生理消融领域，国内有微创电生理、四川锦江电子、惠泰医疗等四家企业可以生产射频消融仪。还有RDN企业和心脏电生理企业合作生产射频消融仪。
另一大难点是临床能力，包括临床设计能力和临床执行能力。RDN对临床设计要求很高。要使RDN的治疗效果最大化，不仅要对产品进行测试，还要考虑与药物的匹配和临床方案的设计。
在临床执行能力方面，半数RDN临床试验处于假手术组，给临床招生带来一定挑战。
目前国内市场上仍有RDN产品，后期产品会经历大规模推广的过程，逐渐被市场认可。未来我们预计国内市场将会有很多RDN产品上市，美敦力的RDN产品有可能进入中国，Recor的产品未来可能会借助其股东大冢集团进入中国。
一位临床专家说:“未来上市后，我们认为大家普遍接受需要一个过程。”。比如房颤射频消融装置从研发到普及用了十几二十年，但总体来说我还是比较乐观的。
